Vendredi 22 mai 2020. De succulentes infos, et une admiration sans borne pour Didier Raoult.

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Je reçois beaucoup d’informations sur les travaux de Didier RAOULT qui, je le répète depuis le début, a raison sur toute la ligne et qui est humainement, intellectuellement, médicalement, et scientifiquement, un homme exceptionnel. Voici quelques liens intéressants relatifs aux polémiques sur l’usage de l’hydroxychloroquine pour le traitement de la Covid-19

https://ripostelaique.com/revolte-raoult-denonce-3-des-coupables-martin-chauvin-et-bouet.html

https://pierrecassen.com/2020/05/20/didier-raoult-ennemi-public-no-1-pour-macron-et-sa-clique/

https://youtu.be/FcvDi6tjldk

https://www.lesalonbeige.fr/comparaison-des-courbes-epidemiques-selon-villes-et-pays/?utm_source=lesalonbeige.fr&utm_medium=newsletter&utm_campaign=nlq

Il est essentiel, pour comprendre la situation actuelle, de regarder la totalité de l’interview FcvDi6tjldk qui montre que les médecins réanimateurs ont fait un travail extraordinaire et que sans l’adaptation de leurs techniques aux progrès fulgurant des connaissances (notamment quant aux questions de thrombo-embolies pulmonaires survenant lors de la troisième phase de la maladie, l’orage cytokinique, une phase non virale, purement immunitaire, et qui n’est pas obligatoire), la mortalité des patients en réanimation aurait sans doute été beaucoup plus importante. Mais il faut aussi comparer les chiffres de la mortalité dans la région Grand-Est (environ 600 morts par million d’habitants), Île de France (environ 500 morts par million d’habitants), en isoler la mortalité survenue à Paris (759 morts par million d’habitants), et dans la région PACA (168 morts par million d’habitants), pour une mortalité française moyenne de 419 morts par million d’habitants. Ce n’est un secret pour personne que des infectiologues parisiens, par ailleurs très réputés, ont refusé d’utiliser le protocole de Didier RAOULT, en laissant nombre de patients aller jusqu’à la troisième phase de la maladie, la phase immunitaire, les abandonnant au dévouement des réanimateurs alors que ces patients n’avaient reçu aucun traitement. Ne parlons pas du Pr Karine LACOMBE, excellente en matière de virus des hépatites, certes, qui (mais ça je ne l’ai pas entendu ; on m’a rapporté ce propos) a jugé que les pratiques marseillaises étaient contraires à l’éthique et que monsieur RAOULT était une sorte de charlatan, ne parlons pas de l’ironique Pr CAUMES, infectiologue à La Salpêtrière qui a, sourire aux lèvres (il est vrai que l’on venait de parler de D. TRUMP) déclaré que certains de ses collègues avaient pris de la l'hydroxychloroquine et avaient pourtant contracté la Covid-19, laissant mensongèrement entendre que c’est ainsi que la chloroquine et l’hydroxychloroquine avaient été utilisées préventivement à Marseille ; ne parlons pas du Pr LESCURE qui a bassement laissé entendre que les premières publications du Pr RAOULT étaient des publications de complaisance (il est vrai qu’il est, lui, coauteur d’un article qui est invoqué pour contredire les travaux de son collègue marseillais, et dont l’analyse montre les limites méthodologiques, et l’inadéquation de l’application du traitement marseillais à des patients admis en insuffisance respiratoire ; voir mes billets sur ce sujets).

L’article de Riposte laïque que m’a envoyé un ami paraît être sans appel. Il désigne très clairement les responsables du désastre thérapeutique : le cas du Dr BOUET est particulièrement dramatique. L’article de Pierre CASSEN est lui aussi terrible J’ai décidé de m’abonner à sa lettre, car elle apporte un éclairage rafraîchissant sur les événements qui agitent notre patrie et en plus Pierre CASSEN est infiniment drôle. Je ne suis pas forcé d'être toujours d'accord avec lui, mais au moins, il n'a pas une langue de bois, ni une langue de buis ; il est LIBRE.

Je crois que l’on peut tromper tout le monde quelque temps, quelqu’un tout le temps, mais pas tout le monde tout le temps. Les pouvoirs publics (exécutif, haute administration) ont montré soit leur incurie, soit leur absence de réactivité, soit leur ignorance, soit leur préférence idéologique, soit tout simplement leur peur. Il faudra bien que l'on en ait le coeur net.

Samedi 16 mai 2020. Décryptage (!) à propos de la chloroquine : mauvaise foi des détracteurs...

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J’ai vu paraître dans je ne sais plus quel journal un article qui faisait état de deux publications démontrant l’inutilité, voire la dangerosité de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine. Bien entendu, j’ai cherché. Je n’ai trouvé qu’un article de FERNER et ARONSON, paru dans le British Medical Journal, le 8 avril. Il est intitulé Chloroquine and hydroxychloroquine in Covid-19. Use of this drug is premature et potentially harmful.

Je pensais trouver le résultat d’une étude clinique, exposant les matériels et méthodes utilisés, les résultats virologiques, cliniques, radiologiques. Que nenni. Il s’agit d’un article EDITORIAL de dénigrement systématique qui comprend deux sections : l’une intitulée Laboratories studies, l’autre Poor methods and reporting.

En fait, il n’agit d’une pseudo méta-analyse superficielle, et que je trouve personnellement scandaleuse. Il faut aller à la conclusion pour savoir où les auteurs veulent en venir, et là on comprend tout, notamment la mauvaise foi avec laquelle ils traitent les données. Je vous donne la conclusion en anglais.

We sorely need an effective treatment for Covid-19, but prevention by vaccine or treatment with drug that target specific structures in the virus are more likely to succeed than old drugs that work in the laboratory but lack data supporting clinical use.

Il faut aller ensuite jusqu’au bout et lire ceci, en tout petits caractères. Provenance : Commissioned, not externally peer reviewed. Il s’agit donc d’un article de commande qui n’a pas été analysé par des referees extérieurs au journal.

Allons maintenant lire un autre article, autrement plus sérieux, publié dans European Review for medical and pharmacological sciences, 20, 4539-4547, 2020, par MEO, KLONOFF et AKRAM, trois auteurs exerçant, le premier en Arabie Saoudite, le second en Californie, et le troisième au Pakistan. Il s’agit d’une méta-analyse de neuf publications, de trois essais cliniques et de trois conférences de consensus. Je vous livre, en anglais quelques extraits de cet excellent article, à la fois prudent, factuel, et objectif. La mise en caractères gras est de votre serviteur.

" The present outbreak of COVID-19 infection markedly affected countries which are malaria-free, such as Italy 86498 (15.13% of the total cases in ma- laria non-pandemic countries), United States 85228 (14.90%), China 82230 (14.38%), Spain 64059 (11.20%), Germany 48582 (8.49%), France 32542 (5.69%), Switzerland 12104 (2.11%), and United Kingdom 14547 (2.54%). The findings from WHO incidence data demonstrate that COVID-19 is highly pandemic in countries where malaria is least pandemic, and COVID-19 is least pandemic in nations where malaria is highly pandemic (Figures 1-3). The findings were significantly correlated (Figure 3). Assuming that in malaria-endemic countries a significant fraction of the population uses chloroquine or hydroxychloroquine regularly, this international malaria incidence and COVID-19 incidence data, is consistent with (although not proof of) a beneficial effect of hydroxychloroquine and chloroquine in restraining the replication of SARS-CoV-2 virus causing COVID-19 (Table I)."

Je poursuis en vous donnant aussi la discussion

"In this study, we tested the hypothesis that hydroxychloroquine and chloroquine could be useful for treating COVID-19. From the epidemiologic data we identified, we could not refute this hypothesis. In the current pandemic crisis of COVID-19, there is no proven recommended therapy for COVID-19 other than supportive care.

Chloroquine, a widely used anti-malarial has been reported as a potential broad-spectrum antiviral drug10,11. Chloroquine blocks viral infections by increasing endosomal pH which then interferes with virus/cell fusion. This drug also interferes with the glycosylation of cellular receptors for SARS-CoV and hence decreases virus-cell binding12.

Wang et al13 reported that chloroquine works at entry and post-entry phases of the 2019-nCoV infection in Vero E6 cells. It has an additional immune-modulating activity, which may enhance its antiviral effect in vivo if used collectively. Moreover, the concentration of chloroquine against the 2019-nCoV in Vero E6 cells was 6.90 μM, which can be clinically achieved, as demonstrated in the plasma of rheumatoid arthritis patients who received administration of 500 mg.

Chen et al14 investigated the effectiveness and safety of hydroxychloroquine in the treatment of COVID-19 patients. The authors enrolled total 30 subjects (15 with a COVID-19 infection and 15 controls). The subjects were randomized 1:1 to a hydroxychloroquine group and a control group. Subjects in the hydroxychloroquine group received hydroxychloroquine 400 mg per day for 5 days while those in the control group received only conventional treatment. The primary endpoint was a negative conversion rate of COVID-19 nucleic acid in a respiratory pharyngeal swab on day 7 after randomization. COVID-19 nucleic acid in throat swabs was negative in 13 (86.7%) cases in the hydroxychloroquine group and 14 (93.3%) cases in the control group. The median duration from hospitalization to virus nucleic acid negative conversion was 4 days in hydroxychloroquine group, which was comparable to that in the control group 1-4 days. The median time for body temperature normalization in the hydroxychloroquine group was 0-2 days after hospitalization, which was also com- parable to that in the control group 0-3 days. Radiological progression was shown on CT images in 5 cases (33.3%) of the hydroxychloroquine group and 7 cases (46.7%) of the control group, and all subjects showed improvement in follow-up examinations. Four cases (26.7%) of the hydroxychloroquine group and 3 cases (20%) of the control group had transient diarrhea and abnormal liver function. A problem with interpreting whether hydroxychloroquine was beneficial in this study was the high conversion rate of the control subjects (14 of 15), leaving little room for a statistically significant better outcome to be achieved with any intervention.

Gautret et al15 performed a clinical trial study on subjects with COVID-19 infections who received 600 mg of hydroxychloroquine daily. The authors found that hydroxychloroquine was associated with viral load reduction and viral disappearance in these COVID-19 subjects. Moreover, its impact was magnified by the addition of azithromycin. This latter drug has been shown to block viral internalization into host cells16.

Yao et al17 and Liu et al4 conducted in vitro studies on COVID-19. Cells were infected with nCoV-2019BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019. The pharmacological properties of chloroquine and hydroxychloroquine were investigated by using SARS-CoV-2 infected Vero cells. It was found that chloroquine was highly effective in the control of 2019-nCoV infection in vitro. Hydroxychloroquine was more potent than chloroquine in inhibiting SARS-CoV-2 in vitro.

Gao et al18 conducted a clinical trial on 100 COVID-19-infected Chinese patients. The au- thors presented their findings in a scientific session with a team of experts from government and regulatory authorities, along with organizers of clinical trials. They noted that chloroquine had a significant effect both in terms of clinical outcome and viral clearance compared to control groups. Chloroquine was found to be useful in inhibiting the exacerbation of pneumonia, improving lung imaging, and bringing about virus-negative results, therefore shortening the disease’s course. The experts group concluded that chloroquine phosphate has potent activity against COVID-19 and added the drug in the guidelines for the prevention, diagnosis, and treatment of pneumonia caused by COVID-19 under the National Health Commission of the People’s Republic of China.

Zhou et al19 demonstrated that hydroxychloroquine could provide better outcomes than chloroquine for the treatment of SARS-CoV-2 infection. The authors highlighted three likely mechanisms for how these two drugs are beneficial for protecting from the development of and complications from COVID-19 virus infections: (1) inhibition of receptor binding by the virus; (2) inhibition of membrane fusion by the virus; and (3) immune modulation to decrease cytokine release. Hydroxychloroquine appears to decrease the dangerous progression of COVID-19 toward cytokine storm by reducing CD154 expression in T-cells. Moreover, the authors suggested that hydroxychloroquine, compared to chloroquine, has fewer side effects, and is more potent at max- imum tolerated doses.

Finally, consensus reports were published by experts 202020-22 under multicenter collaboration by the Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Consensus and State Council of China. These expert groups recommended chloroquine phosphate tablet, 500 mg twice per day for 10 days, for patients diagnosed as mild, moderate, and severe cases of novel coronavirus pneumonia and without contraindications to chloroquine.

In the present study, besides reviewing evidence supporting the hypothesis that chloroquine and hydroxychloroquine might be useful for COVID-19 infections, we also established a possible correlation between the outbreak of COVID-19 and its spread in malaria pandemic nations. The present outbreak of COVID-19 infection has markedly spread to countries and continents which are Malaria-free such as China, Italy, United States, Spain, Germany, France, Switzerland, United Kingdom and Iran. However, its incidence is very low in south-east Asian and African countries where malaria is pandemic (Table IV, Figures 1-3), despite most of these countries’ health infrastructure being quite fragile. A possible explanation behind this could be that these latter nations frequently suffer from malaria and the population frequently takes anti- malarial drugs including hydroxychloroquine and chloroquine.

These two drugs, which are malaria treatments might be linked to the lower reported incidence of COVID-19 infections in these malaria-endemic countries, compared to many malaria non-endemic countries, because chloroquine appears to have broad-spectrum antiviral properties22. The possible mechanism of antiviral intervention by chloroquine is a multi-targeted mechanism, de- pending on the time point at which the drug is added. When added during and shortly after the infection, chloroquine may raise intracellular pH and then inhibit the endosome-mediated fusion of the virus with human cells. When the drug is given after this first target, it can still act on later stages of the viral life cycle, as reported for other viruses23. We believe it is significant that on March 29, 2020 the United States Food and Drug Administration issued an emergency use authorization for hydroxychloroquine and chloroquine for COVID-19 infections24.

…"

Comme je ne veux pas trop charger la barque, je vous donnerai demain le résumé de deux articles démontrant l’intérêt et/ou l’efficacité de ces molécules. Les puissances d'argent feront tout pour démolir l'évidence. Mais les faits restent les faits, et les opinions... des opinions ou, pire, des croyances intéressées.

Mercredi 14 mai. Quel signe faut-il leur donner ? A propos de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine

Lors d’un échange (sur Facebook) avec un disciple de MONTAIGNE qui pratique le doute (c’est son droit) et scepticisme (ça l’est aussi) sur les résultats bénéfiques de l’usage de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine pour traiter la Covid-19, j’ai essayé par tous les moyens d’amener mon interlocuteur à plus d’ouverture d’esprit, et surtout à un peu plus d’humilité devant la réalité des faits. Devant un échange parfaitement improductif, dans lequel du reste, se sont introduits des statisticiens, de très haute volée, je n’en doute pas, mais des statisticiens ignorants de la pratique de la recherche clinique et préclinique et qui voulaient à toute force faire intervenir les statistiques bayésiennes, et non pas les bonnes vieilles méthodes éprouvées (qui consistent à évaluer la probabilité que deux valeurs appartiennent à la même distribution), j’ai cessé de participer à ce débat. Je me propose ici de vous donner un extrait d’un article très objectif de BRUFSKY reprenant de manière exhaustive les résultats obtenus avec la chloroquine et l’hydroxychloroquine pour le traitement des patients atteints de Covid-19.

Hyperglycemia, hydroxychloroquine, and the COVID‐19 pandemic

   

Adam Brufsky MD, PhD

13 avril 2020. Journal of medical virology

"4 INHIBITION OF PROTEIN GLYCOSYLATION TO BOTH MODULATE VIRUS‐ACE2 INTERACTION AND BLUNT M1 MACROPHAGE POLARIZATION IN THE VIRAL IMMUNE RESPONSE

It is a tribute to the ingenuity and effort of the medical and scientific community that we currently have multiple agents in clinical trials to help treat COVID‐19, all of which have a rational basis. However, for an agent to have an effect in blunting the medical complications of a widespread pandemic, where hundreds of thousands of infected pa- tients are at risk of fatal progression of disease, this agent needs to be cheap, relatively nontoxic, and rapidly scalable. Only one of the agents being considered at this point meets these criteria.

Hydroxychloroquine has been used of the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune conditions for nearly 70 years. It has also been used as malaria prophylaxis and treatment for nearly 50 years. It is extremely safe and has been used widely in underdeveloped countries for these conditions, in children and in pregnant women, with little to no monitoring. While there are po- tential concerns for rare drug interactions with other agents that prolong the QT interval, and there are concerns with retinopathy with long term use, neither of these uncommon complications should be clinically significant if appropriate caution (an electrocardiogram [EKG] before therapy) is employed.

There is a possible rational basis for the development of hy- droxychloroquine in the treatment of COVID‐19 in clinical trials of treatment and prophylaxis. Hydroxychloroquine inhibits SARS‐CoV‐2 in vitro at concentrations achievable in human lung tissue. Chloroquine, a related compound, inhibits SARS‐CoV replication and spread in cell culture, possibly through reducing glycosylation of the ACE2 receptor. Interestingly, computer simulations suggest that hydroxychloroquine and chloroquine are predicted to bind to the active site of the enzyme UDP‐N‐acetylglucosamine 2‐epimerase, which catalyzes the rate determining step in the sialic acid bio- synthesis pathway, and thus there is a rational basis to assume hydroxychloroquine can interfere in terminal glycosylation of proteins in the Golgi apparatus.

In a small unrandomized clinical cohort of 80 patients the combi- nation of hydroxychloroquine and azithromycin has been shown to ra- pidly reduce viral load in COVID‐19 patients and ameliorate clinical symptoms in the majority of patients. In another small randomized unpublished study of 62 COVID‐19 patients, undertaken after the observation that none of a cohort 80 lupus patients in Wuhan on chronic hydroxychloroquine therapy developed COVID‐19 infection, 62 patients with mild COVID‐19 symptoms and signs of COVID‐19 pneumonia on CT scan were randomized to 200mg of hydroxychloroquine orally twice daily for 5 days and usual care or usual care alone. In the hydroxychloroquine arm of this study, 80.6% of subjects had improvement of COVID‐19 pneumonia findings on CT scan vs 50.8% of controls after 5 days of therapy (P=.0476) and 0% of patients on hydroxychloroquine progressed to severe disease vs 12.9% of control patients (P=not done).

Hydroxychloroquine also can act as an oral hypoglycemic agent, as patients with diabetes taking hydroxychloroquine for rheumato- logic diseases had a significant reduction in hemoglobin A1c when compared to methotrexate, and thus can serve to reduce hyperglycemia, a possible COVID‐19 risk factor for disease severity.

While studies are mixed on this topic, and the balance of M1 to M2 macrophage polarization may differ depending on the local microenvironment, hydroxychloroquine has been shown in at least one study to block the polarization of macrophages to an M1 in- flammatory subtype, and it is predicted to interfere with glycosy- lation of a number of proteins involved in the humoral immune response, possibly including the macrophage FcR gamma IgG re- ceptor and other immunomodulatory proteins, potentially through inhibition of UDP‐N‐acetylglucosamine 2‐epimerase. In combination with potential other immunomodulatory effects, this could possibly blunt the progression of COVID‐19 pneumonia all to way up to ARDS where a potential over‐conversion to an inflammatory M1 macrophage subtype occurs in response to a postulated brisk humoral immune response to the SARS‐CoV‐2 spike protein around day 8 to 10 after symptom onset.

5 CONCLUSION AND SUMMARY

While we await larger randomized studies and more analysis of pa- tient subtypes to determine who, if anyone, will benefit from hy- droxychloroquine, in the context of this theoretical framework for COVID‐19 infection the results to date are supportive, although much caution should be used in interpretation of these early small clinical trials.

Regardless of the results of larger clinical trials of hydroxy- chloroquine in COVID‐19, it is hoped that the above analysis can provide a testable theoretical framework to allow for advances in our understanding and control of this deadly viral epidemic."

BRUFSKY fait état des résultats de plusieurs essais, randomisés ou non, montrant l’intérêt de ces molécules. Très judicieusement, en se fondant sur ce qu’on sait des mécanismes moléculaires de l’interaction entre le virus et son récepteur, il explique que si les diabétiques ont un risque accru, toutes les autres situations où la glycémie dépasse (pour des raisons diverses dont par exemple une atteinte du pancréas par le virus) la valeur normale de 1 g/l, il y a des risques de voir une glycosylation excessive du récepteur du virus (l’ACE2) et une glycosylation également importante des spicules d’enveloppe qui vont favoriser l’interaction virus-cellule. Or, entre autre action, la chloroquine inhibe une enzyme responsable de la glycosylation des protéines.

Par ailleurs, un autre résultat produit par le Pr PERONNE montre d’une manière absolument démonstrative le bénéfice du traitement du Pr RAOULT.

En somme, devant ces résultats absolument convaincants, les détracteurs du traitement me font penser à ces pharisiens qui demandent à Jésus « Quel signe vas-tu nous donner pour justifier que tu agisses ainsi ? », alors même qu’ils savent par le détail les guérisons et les miracles accomplis par lui.

Mardi 02 avril 2020. Avis d'une conférence de consensus par des experts chinois

Le résumé est en anglais, l'article en chinois.

, 43 (3), 185-188

 2020 Mar 12

[Expert Consensus on Chloroquine Phosphate for the Treatment of Novel Coronavirus Pneumonia]

[Article in Chinese]

multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia

• PMID: 32164085
 
• DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.009

Abstract 

in English , Chinese

At the end of December 2019, a novel coronavirus (COVID-19) caused an outbreak in Wuhan, and has quickly spread to all provinces in China and 26 other countries around the world, leading to a serious situation for epidemic prevention. So far, there is still no specific medicine. Previous studies have shown that chloroquine phosphate (chloroquine) had a wide range of antiviral effects, including anti-coronavirus. Here we found that treating the patients diagnosed as novel coronavirus pneumonia with chloroquine might improve the success rate of treatment, shorten hospital stay and improve patient outcome. In order to guide and regulate the use of chloroquine in patients with novel coronavirus pneumonia, the multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia developed this expert consensus after extensive discussion. It recommended chloroquine phosphate tablet, 500mg twice per day for 10 days for patients diagnosed as mild, moderate and severe cases of novel coronavirus pneumonia and without contraindications to chloroquine.

Keywords: Chloroquine; Novel coronavirus pneumonia.

Lundi 1er avril 2020. Traduction partielle d'un article de chercheurs chinois : bénéfices de la chloroquine.

Chers lecteurs, je poursuis la traduction de divers articles consacrés aux effets bénéfiques de l’hydroxychloroquine pour le traitement de la Covid-19. Je le fais non pour défendre une personnalité ou un laboratoire (encore que j’aime énormément l’anticonformisme de Didier RAOULT pour qui j’ai une très grande admiration) ; je le fais pour défendre la vérité ; je le fais aussi pour m’élever contre des mesures publiées par décret et qui n’ont d’autres buts, en raison des restrictions qu’elles imposent à l’utilisation hospitalière de ce médicament, que de prouver son inefficacité, ce que précisément Didier RAOULT a pourtant démontré : si l'on traite le plus tôt possible après l’apparition des symptômes et non quand il est trop tard, la molécule est très efficace. Le facteur d’impact du journal Military Medical Research d'où j'extrais cet article, est faible (1,51), sans doute en raison de son champ d’application à la médecine militaire. Il s'agit de ce que les scientifiques appellent une revue générale. Mais il est intéressant de noter que c’est ce journal qu’on choisi les chercheurs chinois pour la publier . Je mettrai en italiques mes remarques.

Je ne traduis que la section consacrée au traitement, de l’article de Yan-Rong Guo, Qing-Dong Cao, Zhong-Si Hong, Yuan-Yang Tan, Shou-Deng Chen, Hong-Jun Jin, Kai-Sen Tan, De-Yun Wang and Yan Yan

The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status.

Military Medical Research, 7 (1), 11,  du 13 mars 2020.

Traitements antiviraux.

En nous fondant sur les expériences antérieures du combat mené contre l’épidémie de SARS-CoV (sous-entendu SARS-CoV-1) et du MERS-CoV, nous pouvons tirer quelques conclusions pour conduire des stratégies de traitements contre le Coronavirus. Des médicaments antiviraux et un traitement systémique par corticostéroïdes, déjà communément utilisés en pratique clinique comme des inhibiteurs de neuraminidases (oseltamivir, peramivir, zanamivir, etc.), le ganciclovir, l’acyclovir, et la ribavirine, ainsi que la mthylprednisolone utilisés pour combattre la grippe sont invalides pour traiter la COVID-19 et ne sont pas recommandés. Le Remdesivir (GS-5734) est une prodrogue, analogue de nucléotide cynosubstitué en il a montré une activité à large spectre contre plusieurs virus à RNA. Des études conduites in vitro et en modèle murin montrent que le Remdesivir pourrait interférer avec la polymérase NSP12 (pour non-structural protein 12 ; il s’agit du produit d’un gène codé par le génome du virus, lequel a une polarité génétique positive et se comporte comme un ARN messager dont il possède du reste les caractéristiques structurales, coiffe en 5' et queue de polyA en 3’ ; cette enzyme intervient dans la réplication du génome et en permet donc la reproduction ; ici  les auteurs placent une remarque relative à une particularité de cette enzyme dotée d’une activité de contrôle de lecture d’exon ; je ne traduis pas). Le Remdesivir s’est montré capable de traiter avec succès le premier cas américain de COVID-19 (Un seul patient et l’on crie victoire ; 80 patients chez RAOULT et l’on doute ; cherchez l’erreur). La chloroquine est une molécule repositionnée dotée d’un grand potentiel pour traiter la COVID-19. La Chloroquine a été utilisée pour traiter la malaria pendant de nombreuses années, et, avec un mécanisme d’action qui n’est pas encore bien compris, pour combattre quelques infections virales. Plusieurs mécanismes susceptibles de jouer ont été étudiés. La chloroquine peut inhiber l’étape de multiplication dépendante du pH de plusieurs virus, et exerce un effet puissant sur l’infection et la dissémination du SAR-CoV. De plus la chloroquine exerce des effets immunomodulateurs, et supprime la production et/ou la libération de TNF-a et d’IL-6 (ces deux molécules sont des cytokines, c’est-à-dire des substances biologiquement très actives dans la modulation de la réaction immunitaire, produites dans certaines conditions, et qui sont dotées de propriétés inflammatoires. Quand on sait que lors de la phase d’aggravation des symptômes il y a un orage de cytokines dans les poumons, acteurs importants des lésions pulmonaires, on comprend le deuxième intérêt de la chloroquine). La chloroquine agit également comme une nouvelle classe d’inhibiteurs de l’autophagie, qui peut interférer avec infection et la réplication virale (GOLDEN et al., 2015)). Plusieurs études, conduites in vitro en cellules Vero E6 montrent que la chloroquine interfère avec la glycosylation des récepteurs cellulaires du virus et agit à la fois sur la pénétration dans la cellule et les étapes qui suivent cette pénétration. Une combinaison de Remdesivir et de chloroquine s’est montrée capable d’inhiber efficacement la multiplication du SARS-CoV-2 in vitro.

Golden EB, Cho HY, Hofman FM, Louie SG, Schonthal AH, Chen TC.

Quinoline-based antimalarial drugs: a novel class of autophagy inhibitors.

Neurosurg Focus. 2015;38(3):E12. 


Pour être honnête, je précise que les auteurs font ensuite état de quelques études montrant l’efficacité du Kaletra (lopinavir/ritonavir) mais j’ai lu l’un des articles cités, et il porte sur un unique patient traité en Corée. Le lopinavir/ritonavir  en association avec de l’arbidol et du Shufeng Jiedu, une médecation traditionnelle chinoise, a amélioré significativement des pneumonies, mais, comme je l’ai dit dans un autre billet, une étude chinoise n’utilisant que du lopinavir/ritonavir s’est montrée totalement inefficace. 

En conclusion, il est clair que les auteurs sont en faveur de l'utilisation de la chloroquine. Le fait qu'ils aient publié dans un journal de médecine militaire me donne à penser qu'ils suggèrent d'utiliser la chloroquine au cas une épidémie grave apparaîtrait dans les armées.

Vendredi 27 mars 2020. Les raisons scientifiques qui justifient l'usage de l'hydroxychloroquine pour traite la Covid.19

Je ne suis ni urgentiste ni réanimateur. Je suis pharmacien et virologue. C’est donc dans les limites de mes compétences que je m’exprime ici. Je vais essayer d’expliquer en termes simples les fondements scientifiques du choix fait par le Pr Raoult d’utiliser la chloroquine ou l’hydroxychloroquine pour traiter des patients atteints par le SRAS-CoV-2 responsable de la Covid-19.

(a) Une cellule vivante est limitée par une membrane souple et déformable, appelée membrane cytoplasmique ou membrane plasmique. Elle peut se déformer au moins par trois processus différents : les puits à clathrine, les caveolae, et la déformation normale dans laquelle intervient une molécule appelé l’actine (je vais y revenir) qui aboutit à la formation de petites vacuoles appelées des endosomes.

(b) Pour exprimer son pouvoir infectieux, un virus doit faire en sorte que son génome (la structure de DNA ou de RNA qui porte son information génétique) rentre dans le cytoplasme de la cellule, de façon à utiliser à son profit les mécanismes cellulaires indispensables, notamment, à la production de protéines.

(c) Pour rentrer dans une cellule, un virus reconnaît à la surface de cette dernière une molécule incluse dans la membrane cytoplasmique, à la suite de quoi se trouve enclenché le processus dit d’internalisation.

Le SRAS-CoV-2 responsable de la Covid-19 reconnaît, je l’ai déjà dit, une molécule appelée ACE de la classe 2. Il s’agit d’une ectopeptidase membranaire qui est capable de couper l’angiotensine 1 en angiotensine 2. Ces molécules interviennent dans la vasoconstriction et la régulation de la tension artérielle. Après avoir étudié la bibliographie sur ce sujet, il apparaît que si le CoV2 utilise certainement et surtout les puits à chlathrine, il utilise aussi les caveolae et les endosomes. Là ne s’arrête pas l’histoire. Dans les trois cas de figures, la petite portion de membrane qui limite la vacuole possède une enzyme appelée ATPase V. Cette enzyme expulse des protons dans le milieu extérieur. Les protons sont des ions qui interviennent dans l’acidité. Plus il y en a et plus le milieu est acide. Les vacuoles formées par l’un de ces mécanismes ne font en réalité qu’enclore une portion de milieu extracellulaire et, éventuellement, ce que l’on appelle un élément figuré, dont la taille varie, mais qui, pour les virus, est de l’ordre de 50 à 100 nm (en moyenne ; il y en a des plus gros, il y en a des plus petits). L’ATPase expulse des protons dans la lumière de la vacuole qui s’acidifie. Elle va fusionner avec de petites formations appelées lysosomes qui sont bourrées d’enzymes, dont nombre comme les cathepsines peuvent couper des protéines. L’intérêt de cette notion d’acidité est que les enzymes des lysosomes n’agissent qu’en milieu acide. Vous me suivez ?

Nous avons donc un Coronavirus englobé dans une vacuole puis dans un endolysosome après fusion de la susdite avec ce lysosome. C’est là que les choses deviennent intéressantes. Le Coronavirus est un virus dit enveloppé à la surface duquel émergent des projections ou spicules. Ces spicules sont responsables de la reconnaissance de l’ACE2, mais pas que. En milieu acide, ils sont coupés par les enzymes protéolytiques, et engendrent un produit de coupure qui a des propriétés fusionnantes. L’enveloppe du virus va donc fusionner avec la membrane limitant l’endosome ou l’endolysosomes, c’est à dire mettre en continuité son enveloppe membraneuse avec cette membrane limitante. Que pensez vous qu’il arrive ? Le contenu jusque là protégé par l’enveloppe rentre comme un intrus dans le cytoplasme et (je passe sur les détails moléculaires), il va produire très rapidement des protéines qui permettent sa multiplication et d’autres protéines la formation de sa structure. Vous me suivez toujours ?

Point n’est besoin, là encore, de sortir de normal sup ou de polytechnique pour comprendre que si vous empêchez l’acidification des endosomes et des endolysosomes, vous empêcher les enzymes lytiques d’agir, et donc vous empêcher le virus de déverser son génome dans le cytoplasme.

Il va de soi que des molécules inhibitrices des fichues protéases des lysosomes ont aussi cette propriété. Il en existe. Elles sont soit toxiques, soit très coûteuses.

Voilà pourquoi la chloroquine et l’hydroxychloroquine ont tété utilisée par le Pr RAOULT pour traiter des patients infectés. Les fondements rationnels et scientifiques sont tout à faite solides. Et c’est pourquoi il faut commencer le traitement non pas quand tout est grave, mais dès qu’il y a des symptômes et la certitude d’une infection.

Voir : https://www.youtube.com/watch?v=JKY1i7IpK3Y 

Mercredi 25 mars 2020. Il ne t'est pas permis de guérir un jour de sabbat... à propos de la chloroquine.

Il ne t’est pas permis de guérir le jour du sabbat…

J’ai écouté très attentivement l’émission C dans l’air, consacré hier au traitement de la Covid-19 par la chloroquine, préconisé par le Pr RAOULT. Je devrais dire plutôt au procès de légèreté intenté au Pr RAOULT tout au long de l’émission par les intervenants.

Il y avait, outre l’excellente Caroline ROUX, le Pr BERGMAN, PU-PH à l’Hôpital Lariboisière et spécialiste de médecine interne. Il a été membre de la commission des autorisations de mise sur le marché ; c’est incontestablement un homme compétent. Il y avait aussi le président du comité d’éthique de l’INSERM, Hervé CHNEIWEISS, spécialisé en neuro-éthique, le Dr Xavier LESCURE, infectiologue à l’Hôpital Bichat, et une journaliste du Figaro, responsable de la rubrique santé.

Je note qu’aucun des intervenants n’a dit que le Pr RAOULT avait truqué ou publié des résultats faux.

Mais peut-on attendre de l’impartialité de la part du président du comité d’éthique de l’INSERM, nommé par son président, le Pr LEVY, ennemi notoire de Didier RAOULT, à l’Institut duquel il a refusé le label de l’INSERM ? Faut-il rappeler que madame BUZYN, épouse de monsieur LEVY a fait placer le plaquénil, jusqu’ici en vente libre, dans le tableau II de substances vénéneuses le 13 janvier 2010, peu avant par conséquent qu’elle ne quitte le ministère de la Santé pour prendre la tête de liste de la LREM aux élections municipales parisiennes. Bien entendu, il ne faut pas faire de procès d’intention, mais on peut penser que son mari lui a parlé de cette molécule parfaitement connue depuis des dizaines d’années.

Peut-on accepter qu’un homme de la taille du Pr BERGMAN ose suggérer qu’on ne sait pas si la maladie est immunisante, alors qu’on dépense des millions pour mettre au point un vaccin ? Peut-on accepter qu’un homme, manifestement raisonnable, mais gêné aux entournures, avance que les résultats de Didier RAOULT ont été publiés dans un journal mineur, alors que ce dernier et son équipe ont produit depuis le début mars 7 papiers dans le meilleur journal international consacré aux agents antibactériens et antiviraux, l’International Journal of antimicrobial agents ? Je ne parle pas de la journaliste du Figaro qui depuis des jours publie des articles pleins de sous-entendus et de dénigrement des travaux de RAOULT.

On accuse ce dernier d’avoir fait un essai clinique qui ne correspond pas aux critères internationaux définis pour leur mise en place. Mais notre Didier n’a jamais prétendu qu’il avait fait un essai clinique classique ; il a mis au point un traitement qui lui paraissait adapté, et il en a publié les résultats, lesquels n’ont pas été contestés d’ailleurs. Ce qui est contesté c’est qu’ils aient la moindre valeur probante en ce qui concerne l’efficacité de la chloroquine. L’avenir nous dira ce qu’il en est et il nous le dira très bientôt

Cette histoire me rappelle étrangement le procès que par trois fois au moins, les pharisiens ont fait à Jésus : il guérit l’homme à la main séchée dans la synagogue de Capharnaüm, il guérit le paralytique de la piscine de Bezatha, il guérit l’aveugle né, et il GUERIT le jour du sabbat, en dehors des règles de la loi. Et à ces trois reprises on dit ou on fait dire à Jésus : il ne t’est pas permis de guérir le jour du sabbat. Il y a même un passage où les pharisiens reprochent à ceux qui se pressent près de Jésus en ce jour béni, « venez un autre jour pour vous faire guérir », du genre « attendez qu’on lance un essai clinique ».

L’attitude de ces personnalités, dont je ne mets nullement en doute la bonne foi, me rappelle celle de ces pharisiens. La loi, rien que la loi. Et la compassion dans tout cela ?