Analyse du deuxième article en préparation du Pr RAOULT. Consultable sur le site IHU-Méditerranée Infection.
Mes commentaires sont en italiques. Le billet est un peu long et il intéressera surtout les spécialistes. Si je traduis cet article, c’est pour répondre au Pr MOLIMARD qui prétend qu’il n’est pas éthique d’instaurer un traitement quand on en connaît pas le résultat. Cette opinion apparue sur le site du Figaro a disparu. On peut comprendre pourquoi cette imprudente opinion a été effacée quand on sait que le premier essai a été approuvé par l’ANSM et par le Comité d’éthique d’IDF, et que le second l’a été par le comité d’éthique de l’Hôpital de la Timone et que lorsqu'on lance "un essai clinique dans les règles", on ne sait pas davantage ce qu'il va en advenir.
1. MÉTHODOLOGIE.
Généralités.
L’étude a été conduite à l’Institut Hospitalo-Universitaire de Marseille Méditerranée Infection. Les patients dans les sécrétions nasopharyngées desquels on avait détecté du RNA viral du SARS-CoV-2 par la technique de la PCR ont été admis dans le service de maladies infectieuses. Il faut noter que 6 des patients enrôlés dans notre institut, et qui ont été décrits dans notre premier papier, ont été inclus dans notre étude, avec un suivi de 6 jours, pour un suivi plus long.
Lors de leur admission, les patients ont été classés en deux catégories : (a) des sujets présentant des signes d’infection du tractus respiratoire supérieur (abréviation URTI) comme une rhinite et/ou une pharyngite, et/ou une fièvre de faible intensité et des myalgies (douleurs musculaires) ; (b) des sujets présentant des signes d’infection du tractus respiratoire inférieur (abréviation LRTI) et présentant des symptômes de pneumonie ou de bronchite. Le moment de l’apparition des symptômes et celui de l’admission, et le moment écoulé entre l’apparition des symptômes et l’instauration du traitement a été documenté. Des facteurs de risque pour le développement dune COVID-19, comprenant l’âge avancé, un cancer, une maladie cardio-vasculaire, du diabète, ainsi qu’une maladie pulmonaire chronique obstructive, de l’obésité ou l’administration d’un traitement immunosuppresseur quel qu’il soit ont été également documentés.
Le score dit National Early Warning Score (NEWS) ou score d’alerte précoce pour les patients atteint de COVID-19 est enregistré lors de l’admission dans le service et pendant tout le suivi. Le score NEWS est calculé à partir des paramètres suivants : âge, rythme respiratoire, saturation en oxygènen température, pression sanguine systolique, pouls, et degré de conscience. Il a été défini 3 catégories de risque pour la détérioration clinique : un score faible (NEWS 0-4), un score intermédiaire (NEWS 5-6) et un score élevé (NEWS ≥ 7) pour les patients atteints de COVID.
Ont été aussi documentés la nécessité d’avoir recours à l’oxygénothérapie, le transfert en unité de soins intensifs et la longueur du séjour dans le service des maladies infectieuses.
Les patients ont également été soumis à une tomographie pulmonaire non augmentée à faible dose, lors de l’admission ou aussitôt après. Tous les clichés ont été analysés par des radiologues expérimentés en radiologie du poumon, et elles ont été classées comme compatibles ou non compatibles avec une pneumonie. Les images déclarées compatibles mettent en évidence des opacités périphériques multifocales à fond vitreux avec ou sans réticulation, ou des consolidations alvéolaires ou des profils dits « crazy paving ».
Des écouvillonnages nasopharyngés ont été collectés quotidiennement jusqu’à la décharge, avec quelques exceptions. Quelques patients qui n’avaient plus de décharge virale ont également été prélevés lors de leur suivi dans notre département n’hébergeant pas de patients à COVID-A9. Le RNA du SARS-CoV-2 est mesuré par rtQPCR (pour real-time reverse transcription polymérase chain reaction), en utilisant un système de sonde ciblant le gène codant la protéine d’enveloppe dite E, comme il a été décrit. Les résultats sont considérés comme négatifs (pas de RNA viral), après un seuil de cycles ≥ 35 (ceci signifie que lorsque que l’on fait 35 cycles d’amplification en utilisant la sonde convenable et que l’on ne trouve pas traces de gène amplifié, le prélèvement est considéré comme négatif. C’est, selon moi, un seuil très exigeant et très discriminant).
Des cultures ont été tentées chez une série de patients sélectionnés de manière aléatoire. Une aliquote de 500 mL de liquide collecté des écouvillonnages nasopharyngés (traités de manière classique pour éliminer les bactéries contaminantes) est mis en culture sur des cellules Vero E6 (voir mon résumé publié sur Politis-Philippe). La présence du virus est détectée par l’apparition d’un effet cytopathologique dans les cellules et par l’observation au microscope électronique du virus dans le milieu de culture. L’identité de ce virus est alors vérifié par rtQPCR.
Traitement.
Les patients qui ne présentent aucune contre-indications (comme l’indique un document mis en supplément N°1) se voient proposer un traitement de 200 mg d’hydroxychloroquine 3 fois par jour combiné à de l’azithromycine (500 mg le premier jour, puis 250 mg par jour pendant les 4 jours suivants). Quatre patients présentant des signes de pneumonie et un score NEWS ³ 5 sont traités additionnellement par un antibiotique à large spectre (ceftriaxone). Des électrocardiogrammes (ECG) sont réalisés pour chaque patient avant le traitement et deux après le début de ce dernier. Tous les ECG sont analysés par un cardiologue sénior. Au vu des résultats des ECG, le traitement n’est pas instauré ou il n’est pas poursuivi quand le QTc (formule de Bazett) est supérieur à 500 ms et que l’estimation du rapport bénéfice risque est estimé comme compris entre 460 et 500 ms. Le traitement n’est pas instauré quand il y a suspicion de canalopathie cardiaque et le rapport bénéfice risque est discuté quand il apparaît à l’ECG d’autres anomalies significatives (par exemple vagues Q anormales, hyrpertrophie ventriculaire gauche, bloc de branche fasciculaire gauche). De plus, on intertompt l’administration de toute molécule susceptible de prolonger l’intervalle QT pendant le traitement. Des traitements symptomatiques, y compris l’oxygénothérapie, sont instaurés si nécessaire. Un ionogramme et la vérification des taux sériques de potassium sont systématiquement pratiqués à l’admission. Des analyses biochimiques sanguines classiques, sot réalisées si nécessaire.
Critères de décharge. (Il faut entendre ici le mot en un double sens : plus d’excrétion virale, et retour dans une autre unité ou à son domicile.)
Les critères de décharge ont été modifiés au cours de l’étude. Initialement, des patients qui ne présentaient plus de virus dans des prélèvements nasopharyngées après deux épreuves de rtQPCR et un nombre de cycles ³ 35 ont été considérés comme déchargés. A partir du 18 mars, les patients dont un prélèvement nasopharyngé unique est négatif après 34 cycles de rtQPCR a été considérés comme déchargés ; ils sont retournés chez eux ou ont été transférés dans une autre unité pour la poursuite du traitement. Enfin, en raison de l’impérieuse nécessité d’admettre de nouveaux patients, non traités, ceux qui l’avaient été et avait une rtQPCR négative après moins de 34 cycles, et présentait une bonne issue clinique et une bonne compliance au traitement ont été également considérés comme capable de quitter l'unité (discharged). Quand la chose a été possible, un suivi ultérieur a été poursuivi dans d’autres unités ou lors de consultations dites externes (patients rentrés chez eux, et se faisant suivre régulièrement à l’hôpital).
Critères de contagiosité.
Des patients dont les résultats sont négtaifs après une rtQPCR < à 34 cycles sont considérés comme pouvant être contagieux. Cette opinion est fondée sur des résultats d’une étude montrant que les cultures sont négatives dans les conditions décrites plus plus. Les patients présentant une culture positive sont considérés comme contagieux.
Issue.
Les point terminaux primaires ont été les suivants : (a) évolution clinique agressive nécessitant une oxygénothérapie ou un transfert dans une unité de soins intensifs ; (b) contagiosité évaluée par PCR et culture ; (c) durée du séjour dans l’unité des maladies infectieuses.
Statistiques.
La variation de positivité des cultures est évaluée statistiquement par la proportion de variance du nombre de cycles de PC et considérée comme adéquatement correspondante si le coeeficient de détermination (statistique R2) est > 50 %.
Considérations éthiques.
Le protocole a été approuvé par le comité d’éthique de l’Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée Infection (N° : 2020-01). L’étude a été conduite selon les bonnes pratiques cliniques recommandées par la Déclaration d’Helsinki et ses amendements. (Ceci pour répondre au Pr MOLIMARD.)
2. RÉSULTATS.
Démographie et état clinique des patients lors de l’admission.
Une cohorte de 80 patients présentant une COVID)19 confirmée, ont été hospitalisés à l’Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée Infection (N = 77) et dans l’Unité COVID-19 temporaire (N=3) avec des dates d’admission s’étendant du 3 au 21 mars 2020. Tous les patients qui avaient déjà reçu le traitement hydroxychloroquine + azithromycine pendant au moins 3 jours et qui avaient été suivis au moins six jours ont été inclus dans cette analyse (cette remarque indique combien l’équipe du Pr Raoult est honnête et ne cherche pas à dorer la pilule). L’âge médian des patients est de 52 ans (il n’est pas question ici de « mean age » ou moyenne d’âge, mais de « median age », c’est à dire de l’âge au-dessus duquel le nombre de patients est égal à celui qui sont en-dessous de cet âge), et la gamme d’âge des patients va de 18 à 88 ans, avec un sex ratio de 1,1. Parmi ces patients, 57,5 % présentaient au moins une condition chronique connue pour être un facteur de risque prédisposant à une forme sévère de COVID-19, dont les plus fréquents étaient l’hypertension, le diabète, une maladie respiratoire chronique. Le temps moyen écoulé entre le début des symptômes et l’hospitalisation était de 5 jours, le plus long renseigné étant de 17 jours. 53,8 % des patients avaient des symptômes de LRTI et 41,2 % des symptômes d’URTI. Seulement 15 % des patients étaient fébriles. Quatre patients étaient des porteurs asymptomatiques. La plupart des patients avaient un faible score NEWS (92 %) (Ce qui, une fois de plus indique la nécessité d’agir au début de l’infection.) Enfin, 53,8 % des patients avaient des signes radiologiques compatible avec une pneumonie. Le nombre moyen de cycle de rtQPCR était de 23,4 (ce qui effectivement prouve la présence abondante ou très abondante de RNA viral dans le prélèvement nasopharyngé.)
Traitement à l’hydroxychloroquine et à l’azithromycine.
Le temps moyen écoulé entre le début des symptômes et l’instauration du traitement était de 4,9 jours (de nouveau, nécessité d’agir très vite) et la plupart des patients ont été traités dès l’admission ou un jour après (93,7 %). Sur 80 patients, 79 ont été traités quotidiennement pendant la totalité de la durée de l’étude, qui a duré un maximum de 10 jours. Chez l’un des patients, le traitement a dû être arrêté au jour 4, car, bien toléré, il présentait un risque potentiel d’interaction avec un autre médicament. Les événements indésirables (adverse events) se sont révélés rares et mineurs. Ces résultats sont présentés dans les Tableaux E et 3. (je ne les joins pas, car l’article les commente très bien).
Évolution clinique (Clinical course).
La majorité des patients (65 sur 80, soit 81,3 %) ont présenté une issue clinique favorable et quittent l’unité au moment de la rédaction de cet article aves scores NEWS faibles (61 sur 65, soit 93,8 %). Seulement 15 % des patients ont nécessité une oxygénothérapie, et trois ont été transférés dans une unité de soins intensifs, dont deux ont vu leur état s’améliorer et son retournés dans l’unité des maladies infectieuses. Un patient de 74 ans étaient encore en unite dé soins intensifs au moment de la rédaction de cet article. Enfin, un patient de 86 ans qui n’avait pas été transféré dans une unité de soins intensifs est mort dans l’unité des maladies infectieuses (Voir le Tableau supplémentaire 1).
Contagiosité contrôlée par PCR et par culture.
Une chute rapide de la charge virale dans les prélèvements nasopharyngés, évaluée par PCR et par culture ; 83 % des prélèvements étaient devenus négatifs au jour 7 et 93 % au jour 8. Le nombre de patients présumés contagieux (nombre de cycles < 34) a décru régulièrement et a atteint la valeur zéro au jour 10 (ce point est intéressant, car il indique que des porteurs asymptomatiques peuvent être traités de façon telle qu’ils ne sont plus contagieux au bout de 10 jours de traitement). Une diminution marquée est notée après six jours de traitement. Après 10 jours de traitement, deux patients seulement étaient encore présumés contagieux avec un nombre de cycles de PCR de 32 et de 29 respectivement. La proportion de patients présentant un nombre de cycle > 34 diminue significativement avec le temps (R2 = 0,9) (ce qui est un excellent coefficient). Les cultures des prélèvements nasopharyngés étaient négatives chez 97,5 % des patients au jour 5. Le nombre de patients contagieux (culture positive) a décru après trois jours de traitement (voir la Figure 2). Après 5 jours de traitement, deux patients seulement étaient encore contagieux. Au jour 8 du traitement, seulement l’un des deux patients était encore contagieux, et a cessé de l’être au jour 9. La proportion de culture négative a diminué significativement au cours du temps (R2 = 0,8).
Durée de séjour dans l’unité.
Sur 65 patients qui ont quitté l’unité des maladies infectieuses pendant la durée de l’étude, le temps moyen de départ a été de 4,1 jours avec une durée moyenne de séjour de 4,6 jours.
Avec de tel résultats, j’ai du mal à comprendre (a) pourquoi le Pr LACOMBE s’obstine à dénuer toute valeur à ces études ; (b) pourquoi on leur dénie, comme l’a fait (brièvement du reste, car le Figaro a ôté de son site cette opinion infondée du Pr MOLIMARD) un caractère éthique ; (c) pourquoi l’ANSM après avoir indiqué qu’il y avait eu des accidents, parfois graves ou même mortels après automédication par l’hydroxychloroquine utilisé en automédication ou le Remdesivir (utilisé à l’hôpital ou en automédication), a subitement supprimé ce dernier de sa mise en garde; j'ai vu les deux versions de cette dernière ;(d) pourquoi on s’acharne à restreindre aux cas graves ou terminaux l’usage de l’hydroxychloroquine alors que ces travaux montrent à l’évidence qu’il faut traiter très tôt, en prenant toutes les précautions d’usage ; (e) pourquoi on s’acharne à faire un bras lopinavir/ritonavir dans l’essai Discovery, alors que des études chinoises montrent leur inutilité.
Alors que vient de commencer l'essai clinique évaluant plusieurs hypothèses thérapeutiques dont le bras lopinavir et ritonavir, un essai clinique chinois randomisé reposant sur cette option s'est soldé par un échec (New England Journal of Medicine du 18 mars 2020). Il a été réalisé dans la province de Hubei. Aucune amélioration n'a été observée dans le bras traité par la bithérapie comparée à la prise en charge standard en réanimation. Comment expliquer cet échec ? Selon l'éditorial qui accompagne les résultats de l'étude, faut-il incriminer la sévérité de l'infection ? Ou plus simplement le lopinavir se révélerait inefficace sur le SRAS-CoV-2 ? En tout état de cause, cette option thérapeutique paraît compromise sauf divine surprise de l'essai coordonné par l'Inserm. (Voici ci-dessous l’abstract de cet article.)
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
N Engl J Med
2020 Mar 18[Online ahead of print]
A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized With Severe Covid-19
Abstract
Background: No therapeutics have yet been proven effective for the treatment of severe illness caused by SARS-CoV-2.
Methods: We conducted a randomized, controlled, open-label trial involving hospitalized adult patients with confirmed SARS-CoV-2 infection, which causes the respiratory illness Covid-19, and an oxygen saturation (Sao2) of 94% or less while they were breathing ambient air or a ratio of the partial pressure of oxygen (Pao2) to the fraction of inspired oxygen (Fio2) of less than 300 mm Hg. Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either lopinavir-ritonavir (400 mg and 100 mg, respectively) twice a day for 14 days, in addition to standard care, or standard care alone. The primary end point was the time to clinical improvement, defined as the time from randomization to either an improvement of two points on a seven-category ordinal scale or discharge from the hospital, whichever came first.
Results: A total of 199 patients with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection underwent randomization; 99 were assigned to the lopinavir-ritonavir group, and 100 to the standard-care group. Treatment with lopinavir-ritonavir was not associated with a difference from standard care in the time to clinical improvement (hazard ratio for clinical improvement, 1.24; 95% confidence interval [CI], 0.90 to 1.72). Mortality at 28 days was similar in the lopinavir-ritonavir group and the standard-care group (19.2% vs. 25.0%; difference, -5.8 percentage points; 95% CI, -17.3 to 5.7). The percentages of patients with detectable viral RNA at various time points were similar. In a modified intention-to-treat analysis, lopinavir-ritonavir led to a median time to clinical improvement that was shorter by 1 day than that observed with standard care (hazard ratio, 1.39; 95% CI, 1.00 to 1.91). Gastrointestinal adverse events were more common in the lopinavir-ritonavir group, but serious adverse events were more common in the standard-care group. Lopinavir-ritonavir treatment was stopped early in 13 patients (13.8%) because of adverse events.
Conclusions: In hospitalized adult patients with severe Covid-19, no benefit was observed with lopinavir-ritonavir treatment beyond standard care. Future trials in patients with severe illness may help to confirm or exclude the possibility of a treatment benefit. (Funded by Major Projects of National Science and Technology on New Drug Creation and Development and others; Chinese Clinical Trial Register number, ChiCTR2000029308.).
Pour terminer ce billet un peu long, ce dont je vous prie de m’excuser, je voulais vous faire part de ce que m’a transmis un ami médecin africain qui a utilisé ce traitement, à quoi, fort judicieusement, il a adjoint une touche de sulfate de zinc. : je vous les transmets sans y changer une lettre ou une virgule. Je ne puis dire ni son nom ni où il exerce, car il m’a demandé la discrétion.
Premier message :
Depuis notre entretient jai commencé le protocole plaquenil + azithro.. même sil est difficile davoir du plaquenil parceque les pharmacie ont été dévalisé.. Alors les résultats sont époustouflants. Bien que je nai pas la possibilité davoir des charges virales mais le résultat clinique basé sur les symptômes est étonnant. Mes patients ne sont presque plus symptomatiques à partir de J3. Jai pris la précaution d'ajouter au protocole du zinc. Jai lu une publication du Dr Resimont Stéphane concernant l'implication du zinc dans la réussite du protocole. Jai vraiment de bon résultats. Mais ici le ministère de la santé n'a pas encore adopté le protocole donc je soigne mes patients selon ma conviction
Second message.
Bonjour Professeur Encore une victoire après 48h sous plaquenil et zithromax.. ce patient au mileu sur la photo confine avec son père sa mère et sa petite sœur était il ya 2 jours dans un sale état.. fievre a 40, toux dyspnéisante, sueur profuse, céphalées et courbature.. après 48h de traitement menvoi cette photo pour me remercier de lui avoir sauvé la vie et me dire qu'il va très bien.. Quand jai vu cette photo jai pleuré croyez moi.. Je lui ai dit que je voudrais un témoignage vidéo de son histoire pour la société scientifique mais timide il m'a dit qu'il allait réfléchir
Troisième message.
Je suis tellement étonné par l'effet du protocole après 48h que je me demande ce que les gens attendent pour autoriser ce traitement et sauver des vies
Aucun commentaire:
Enregistrer un commentaire