Lundi 18 mai 2020. Des preuves supplémentaires sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine

Bien que les critiques contre la thérapeutique préconisée par le Pr RAOULT semblent avoir baissé d’intensité, il ne fait aucun doute qu’il se trouvera encore des "infectiologues" ou des membres du "Conseil Scientifique" censé éclairer les pouvoirs publics, pour ne pas recommander ce traitement. Jamais les responsables de ce désastre de la négation ne reconnaîtront qu’ils se sont trompés. Je vous donne donc aujourd’hui, en résumé de deux articles, l’un sous presse, émanant de l’équipe de Marseille, l’autre, mis en ligne sur le site MedRxiv, et non encore analysé par des referees, produit par l’équipe de l’Hôpital Raymond Poincaré de Garches. Le site MedRxiv, géré par le Cold Spring Harbor Laboratory, le BMJ (il s’agit très probablement du British medical Journal) et l’Université de Yale met à la disposition de tout un chacun des articles qui sont soumis à divers journaux, et qui sont encours d’analyse et donc ne sont pas encore peer reviewed.

A Commençons par l’article de l’équipe de Marseille

Voici la liste des auteurs, le titre de l’article (qui est accepté et est sous presse).

Million M, Lagier J-C, Gautret P, Colson P, Fournier P-E, Amrane S, Hocquart M, Mailhe M, Esteves-Vieira V, Doudier B, Aubry C, Correard F, Giraud-Gatineau A, Roussel Y, Berenger C, Cassir N, Seng P, Zandotti C, Dhiver C, Ravaux I, Tomei C, Eldin C, Tissot-Dupont Hervé, Honoré Sté, Stein A, Jacquier A, Deharo J-C, Chabrière E, Levasseur A, Fenollar F, Rolain J-M, Obadia Y, Brouqui P, Drancourt M, La Scola B, Parola P, Raoult D.

Early treatment of COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin: A retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France.

Travel Medicine and Infectious Disease (2020), doi: https://doi.org/10.1016/

Le facteur d’impact de ce journal est de 4,868, ce qui le classe dans des journaux de très bonne qualité

Ceux qui ont l’habitude de publier dans des journaux internationaux remarqueront que l’article a été envoyé le 20 avril, qu’il a été demandé aux auteurs quelques précisions, données en 10 jours puisque la version révisée a été reçue le 30 avril, et que l’article a été accepté le 1^er mai, ce qui un délai exceptionnellement court. La conclusion s’impose : l’article n’a pas demandé des remaniements très compliqués puisqu’il a fallu 10 jours seulement pour qu’ils soient introduits dans la version révisée, et il faut qu’il soit d’un exceptionnel intérêt pour être accepté en 24 heures.

Voici l’abstract en anglais.

BACKGROUND: In France, the combination hydroxychloroquine (HCQ) and azithromycin (AZ) is used in the treatment of COVID-19.

METHODS: We retrospectively report on 1061 SARS-CoV-2 positive tested patients treated with HCQ (200 mg three times daily for ten days) + AZ (500 mg on day 1 followed by 250 mg daily for the next four days) for at least three days. Outcomes were death, clinical worsening (transfer to ICU, and >10 day hospitalization) and viral shedding persistence (>10 days).

RESULTS: A total of 1061 patients were included in this analysis (46.4% male, mean age 43.6 years – range 14 - 95 years). Good clinical outcome and virological cure were obtained in 973 patients within 10 days (91.7%). Prolonged viral carriage was observed in 47 patients (4.4%) and was associated to a higher viral load at diagnosis (p< .001) but viral culture was negative at day 10. All but one, were PCR-cleared at day 15. A poor clinical outcome (PClinO) was observed for 46 patients (4.3%) and 8 died (0.75%) (74-95 years old). All deaths resulted from respiratory failure and not from cardiac toxicity. Five patients are still hospitalized (98.7% of patients cured so far). PClinO was associated with older age (OR 1.11), severity at admission (OR 10.05) and low HCQ serum concentration. PClinO was independently associated with the use of selective beta-blocking agents and angiotensin II receptor blockers (p< .05). A total of 2.3% of patients reported mild adverse events (gastrointestinal or skin symptoms, headache, insomnia and transient blurred vision).

CONCLUSION: Administration of the HCQ+AZ combination before COVID-19 complications occur is safe and associated with very low fatality rate in patients.

Les méthodes d’études sont exceptionnellement minutieuses. La description de l’état initial des malades admis à l’hôpital (baseline) inclut la détection de la présence du virus dans les sécrétions nasopharyngées par la méthode de RTq PCR, un examen électrocardiographique, un ionogramme, une radio des poumons, le relevé de la date d’apparition des symptômes, s’il y en a (atteintes du tractus respiratoire supérieur, atteinte du tractus respiratoire inférieur et cotation selon le National Early warning score), le dosage de l’hydroxychloroquine dans le sang, pour s’assurer que les concentrations thérapeutiques y sont bien atteintes. Les auteurs définissent deux types d’issues (outcome) à ce traitement : les issues favorables (Good outcomes), et les issues défavorables (Poor outcomes), subdivisées en issues cliniques défavorables, définies par le passage en unité de soins intensifs, et, le cas échéant, mais non obligatoirement, le décès et en issues virologiques défavorables, définies par la persistance du virus dans les sécrétions nasopharyngées après 10 jours de traitement.

Dans cette étude, 1 411 patients avaient des données clinico-virologiques qui les rendaient éligibles au traitement. Une partie de ces patients, 350, sont exclus de l’analyse, soit parce qu’ils avaient été inclus dans des études antérieures (94 cas), soit parce qu’ils présentaient des complications cardiaques, (certaines fort rares comme le syndrome de Brugada – 3 cas – qui est une maladie génétique, dont la détection implique des cardiologues hautement qualifiés ; 33 cas de problèmes cardiaques au total), soit parce qu’ils étaient guéris (28 cas), soit parce qu’ils avaient refusé le traitement (21 cas), soit parce qu’ils présentaient des risque d’interaction avec d’autres traitements (15 cas), soit parce qu’ils présentaient une hypokaliémie (10 cas) ou des contre-indications ophtalmologiques (6 cas) ou étaient trop jeunes (enfants de moins de 15 ans ; 6 cas), ou encore pour d’autres raisons dûment exposées (72 cas) ou pour des raisons non spécifiées (66 cas).

Il en résulte que 1 061 patients infectés par le virus ont été traités par une combinaison d’hydroxychloroquine et d’azithromycine, ce qui fait de cette étude, la plus importante au monde quant au nombre de patients analysés, ayant reçu le traitement.

Dans cette série, 47 (4,4 %) patients ont eu une issue virologique défavorable (telle qu’elle est définie par la persistance du virus après 10 jours, dont au moins 3 de traitement et un suivi de 8 jours), ce qui, comparé aux études chinoises est un délai très court, puisque les auteurs y trouvent des patients excrétant du virus après 20 jours en moyenne avec même un cas extrême à 38 jours (en absence de traitement) ;  46 (4,3 %) ont une issue clinique défavorable : 973 (91,7 %) patients ont une issue clinico-virologique favorable. Dans toutes les issues défavorables, les patients présentaient des facteurs de risque (âge ; comorbidité diverses ; comédications) ; cependant, nombre de sujets à risque ont eu une issue clinique favorable. Un point très intéressant est qu’à leur admission, les patients appartenant au groupe des issues favorables présentaient une charge virale moyenne analogue à celle des patients à l’issue clinique défavorable. Enfin, et ceci est sans doute un argument massif, la concentration moyenne sanguine de l’hydroxychloroquine chez les sujets à issue défavorable était très significativement inférieure à celle des sujets à issue clinique favorable, ce qui est en faveur d’un effet antiviral avéré de cette molécule.

B Continuons par l’article de l’équipe de Garches

Voici la liste des auteurs et le titre de l’article.

Benjamin Davido, Thibaud Lansaman, Simon Bessis, Christine Lawrence, Jean- Claude Alvarez, Hélène Mascitti, Frédérique Bouchand, Pierre Moine, Véronique Perronne, Aurélie Le Gal, Djillali Annane, Christian Perronne and Pierre De Truchis, on behalf of the COVID-19 RPC Team*

Hydroxychloroquine plus azithromycin: a potential interest in reducing in-hospital morbidity due to COVID-19 pneumonia (HI-ZY-COVID)?

Ce qui frappe dans la présentation de cet article (medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.05.20088757. Version posted May 11, 2020.), c’est le souci éthique des auteurs. En voici quelques preuves :

Les auteurs disent « on behalf of the COVID-19 RPC Team », c’est-à-dire au nom de l’équipe COVID-19 ; la liste de tous les membres de cette équipe est donnée à la fin de l’article. Elle comporte des dizaines de noms. C’est un bel acte de reconnaissance vis-à-vis de tous les personnels qui ont concouru à l’obtention des données.

Ensuite, il est noté que le premier auteur (B. Davido) et l’auteur sénior (P. de Truchis) ont contribué également à ce travail. En général, la paternité de l’initiative est attribuée à l’auteur sénior. Vous noterez aussi que le Pr PERRONNE, chef du service des maladies infectieuses ne revendique pas la place d’auteur sénior, ce qui est de sa part un bel acte d’humilité.

Vous noterez aussi que les auteurs n’assènent aucune vérité ; ils utilisent un point d’interrogation pour éclairer leurs résultats.

Toujours ensuite, le premier soin des auteurs est de préciser qu’ils n’ont aucune relation financière afférente à ce travail, qui pourrait biaiser leur opinion, et qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêt à déclarer.

Voici l’Abstract en anglais.

Abstract:

Introduction: Hydroxychloroquine (HCQ) with or without azithromycin is currently still debated as a potential treatment for the COVID-19 epidemic. Some studies showed discrepant results. However, timing for the treatment initiation and its setting (in-hospital or out-patient) are not consistent across studies.

Methods: Monocentric retrospective study conducted from 2th March to 17th April 2020, in adults hospitalized in a tertiary hospital for COVID-19. Patients characteristics were compared between groups depending on the therapy received (HCQ/azithromycin taken 48 hours or other treatment). Outcomes were evaluated from admission, by the need for intensive care unit (ICU) support and/or death. Univariate analyses were performed using non-parametric tests and confirmed by a multiple logistic regression using Pearson correlation test.

Results: Among 132 patients admitted for COVID-19 in the medicine ward, 45 received HCQ/azithromycin 48 hours, with a favorable outcome in 91.1% of cases (OR=6.2, p=0.002) versus others regimen (n=87). Groups were comparable at the baseline in terms of age, sex, comorbidities, extend in thoracic imaging, and severity.

Among patients that required to be transferred to ICU (n=27) (for mechanical ventilation), median delay for transfer was 2 days (IQR 1-3). We report only 1 patient that presented an adverse event (a prolonged QT interval on EKG) that required to discontinue HCQ.

Conclusion: The present study suggests a potential interest of the combination therapy using HCQ/azithromycin for the treatment of COVID-19 in in-hospital patients.

Et comme une bonne figure vaut mieux qu’un long discours, je vous suggère d'aller voir vous-même l'article dont je donne le lien.

Vous noterez que la taille des cohortes est du même ordre de grandeur : 45 sujets pour le double traitement ; 26 pour le traitement unique par l’azithromycine ; 61 sujets pour autres traitements ou sans traitement. Par ailleurs l’état initial de tous les patients est comparable et les mêmes paramètres que dans l’étude de l’équipe de Marseille ont été étudiés.

Concluez vous-même.

Vendredi 08 mai 2020. Lettre ouverte d'un médecin alsacien au Conseil de l'Ordre

Un très cher ami alsacien m'a envoyé la copie de cette lettre ouverte. Sa nature "ouverte" m'autorise donc à vous la faire connaître.

"Lettre ouverte  du Dr Gérard SIMLER.

APPEL A REAGIR DEVANT LE REJET PAR L'ETAT DE NOTRE SERMENT D'HIPPOCRATE

Monsieur le Président de l’Ordre des Médecins du Bas-Rhin,
Monsieur le Président de l’Ordre des Médecins du Haut-Rhin,
Monsieur le Président du Conseil Régional,
Mesdames et Messieurs les membres de nos Conseils de l’Ordre,

L’Alsace est particulièrement victime du Covid-19. Pourtant les besoins massifs de soins et d’hospitalisation sont difficilement couverts.

Nous, les médecins généralistes, sommes en première ligne. Sur mon secteur de Marckolsheim, trois médecins (Dr Denja DAL MASO de Marckolsheim, Dr Arnaud SUTTER de Mussig et Dr Thomas ROUILLAY de Hilsenheim) ont été ou sont encore hospitalisés.

Personnellement aux premiers signes cliniques de fébricule, fatigue et signes ORL, j’ai de suite pris la seule arme efficace pour un médecin généraliste (hydroxychloroquine + azithromycine) pendant une dizaine de jours, avec une nette amélioration vers le 4e ou 5e jour.

J’ai eu de la chance, parce qu’après le vendredi 20 mars les pharmacies de ville avaient interdiction de le délivrer. Il va sans dire également qu’on m’a refusé le prélèvement nasal, parce que j’étais « sans signes de gravité ».

De toute ma carrière médicale je n’ai jamais vu un gouvernement français interdire aux médecins généralistes de traiter en leur âme et conscience. C’est l’Etat français qui jette le serment d’Hippocrate aux ornières : ses décrets de lois seraient supérieurs à nos valeurs, à notre devise de soigner  … ET L’ORDRE DES MEDECINS NE REAGIT PAS !

Peut-on qualifier autrement que de « crime contre l’humanité ou crime de guerre », puisque nous sommes en « temps de guerre !» selon le Président Macron, l'action des pouvoirs publics qui : empêchent les médecins généralistes de traiter efficacement avec le mix hydroxychloroquine-azithromycine classent, comme par hasard, au tableau des substances vénéneuses mi-janvier 2020 une  hydroxychloroquine auparavant en ventre libre,  font un tapage médiatique sur les effets secondaires majeurs de l’hydroxychloroquine additionnée à l’azithromycine, alors que c’est un gros mensonge : on connaît ces médicaments depuis 70 ans pour l’un et au moins 30 à 40 ans pour l’autre. Avec un QTc inf à 450 pour l’homme et 460 pour la femme à l’ECG et une normokaliémie, le risque est réellement minime. Par contre tous les anti- et rétrovirus actuellement à l'étude ont des effets secondaires beaucoup plus inquiétants, délibérément ignorés par ces médias,  envoient les médecins généralistes et les infirmières libérales en première ligne tout en les empêchant de se faire dépister prioritairement pour éviter qu’ils ne transmettent le covid-19 à leur tour,  publient un décret gouvernemental le 29 mars 2020 autorisant tout médecin, face à une détresse respiratoire aiguë due au Covid-19, à décider de façon isolée (et non en concertation collégiale) d'injecter en IVD du rivotril (ou clonazepam)pour soulager..., quand il n’a pas d’oxygène ni de respirateur ! interdisent d’utiliser l’HEMO2life.

Dans une situation extrême, je préférerais, et signerais volontiers une décharge dans ce sens, qu’on m’injecte « expérimentalement » une dose de HEMO2life de la société Hémarina de Morlaix. L'HEMO2 ligne, produit à partir de l’hémoglobine de l’Arenicola marina transporte 40 fois plus d’oxygène que l’hémoglobine humaine. Mais c’est aussi interdit. Il serait pourtant plus éthique, plus décent d’essayer, malgré les inconnues, de sauver plutôt que d’« euthanasier »  pour soulager par manque de matériel !

Nous avons certes besoin des laboratoires pour les médicaments qu’ils nous mettent à disposition, mais nous ne devons pas accepter comme unique paramètre cette course au profit contre toute vie humaine. Big Pharma possède et contrôle toutes les publications médicales, possède et contrôle toute la haute administration du Ministère de la Santé. La plupart des infectiologues accueillis actuellement sur les plateaux des journaux télévisés sont dans des situations de conflit d’intérêts. 
Le gouvernement est plus préoccupé à mettre en place des études, de la recherche que de traiter efficacement. Il empêche les médecins généralistes de soigner et de guérir en leur âme et conscience. C’est très grave. Quand le ministre de la Santé affirme que la France a un stock d’hydroxychloroquine suffisant et qu’il interdit en même temps à la médecine de ville de l’utiliser pour soigner en amont et éviter l’hospitalisation, c’est très grave !

ET L’ORDRE DES MEDECINS NE DIT RIEN ! 

Bien confraternellement

Dr Gérard SIMLER de Marckolsheim

Merci de transmettre à tous les membres de l’Ordre.

PS : Je ne peux pas croire que vous ignorez l’actualité."

Il est assez intéressant de noter que, dans le même moment, la Cour des Comptes rendait un rapport accablant sur la Gestion du Conseil National de l'Ordre et des Conseils Départementaux... Curieusement, les médias n'ont pas trop parlé de ce rapport.

Lundi 04 mai 2020. BFMTV l'intriguant.

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Je vous invite vivement à regarder cette vidéo

https://www.youtube.com/watch?v=O6HFceKepWg&feature=share&fbclid=IwAR37k0DB4W3xapTyjRRcfrEPyBQPlCNB5yY27qrHNW_1jxHh6pQnlGHQdt4

qui explique comment madame Apolline de MALHERBE a essayé, en vain, de piéger le Pr RAOULT. Le moment le plus succulent de l’interview est celui où Apolline, essayant de démontrer que Didier RAOULT est un orgueilleux lui demande d’un ton patelin : « Si on vous offrait la légion d’honneur, l’accepteriez-vous ? » se voit répondre « Inutile, je l’ai déjà ! ».

L’interview publiée par BFMTV a été précédé d’une émission que je qualifie de scandaleuse, censée donner un portrait du Pr RAOULT. On y a donné la parole à des gens dont la voix était filtrée, les visages floutés, les fonctions au sein de l’IHU-Méditerranée-Infection inconnues et qui ont porté, comme de vulgaires et bas délateurs qu’ils sont, des accusations contre la personne et les méthodes du fondateur de cet IHU. De plus, tenez-vous bien, le jour suivant l’interview, on pouvait voir en bandeau de bas d’image de BMFTV, un rappel de l’événement, intitulé « L’intrigant Pr RAOULT ». Pourquoi intrigant ? Je vous le demande. La raison est simple : il s’agit de dézinguer un éminent chercheur par tous les moyens, y compris l’adjonction d’un adjectif connotant le ton de l’échange. J’ai envie de compléter la suscription de la manière suivante : « L’intrigant Pr RAOULT interviewée par Apolline de MALHERBE l’intriguante. Replay » Je vous prie de noter que l’orthographe des deux mots homophones renvoie, l’une à un adjectif, l’autre à un verbe (j'ai utilisé la féminisation du participe présent ; une telle pratique était autorisée dans la langue classique ; aujourd'hui, on dirait que j'ai fait une faute d'orthographe). Concluez vous-même.

Je vais maintenant vous donner quelques résultats publiés par le site Sermo’s COVID-19 Real Time Barometer Study. Il s’agit d’une étude d’opinion. Elle a été lancée le 25 mars 2020 et s’est déroulée sur trois jours. L’enquête, anonyme, a intéressé 30 pays, et a recueilli l’opinion de 6 227 médecins. Pour chaque pays, il y avait au moins 250 cas de malades diagnostiqués comme porteurs du virus, et analysés par leur praticien. Je vous donne ici quelques résultats :

L’hydroxychloroquine est utilisée par 72 % des médecins en Espagne, 49 % en Italie, 41 % au Brésil, 39 % au Mexique, 28 % en France, 23 % en Allemagne, 16 % au Canada, 13 % en Grande-Bretagne et 7 % au Japon.

L’hydroxychloroquine est jugée comme la molécule la plus efficace parmi une liste de 15 possibilités de traitement (soit 37 % des prescripteurs), avec un taux de 75 % en Espagne, 53 % en Italie, 44 % en Chine, 43 % au Brésil, 29 % en France 23 % aux USA ; et 13 % en Grande Bretagne. Globalement, 19 % des médecins ont prescrit ou pense prescrire l’hydroxychloroquine à titre prophylactique pour les patients à hauts risques et 8 % pour les patients à risque faible.

L’azithromycine (utilisée par le Pr RAOULT en co-traitement avec l’hydroxychloroquine) ou des antibiotiques analogues, utilisés seuls, viennent en seconde position (32 % des médecins interrogés). Il est intéressant de noter que l’hydroxychloroquine est utilisée par 62 % des médecins espagnols et des médecins italiens, et par 44 % des médecins chinois.

BFMTV et madame de MALHERBE ont commis une mauvaise action contre leur patrie, en tout cas au moins la seconde, car j’ignore si BFMTV est une société dont le siège est en France et les actionnaires, Français.

Il est bon quelquefois de remettre les pendules à l'heure, de manière factuelle.

Samedi 11 avril 2020. Nous prendrait-on pour des imbéciles ? A propos du dénigrement médiatique des travaux marseillais sur la chloroquine

Nous prendrait-on pour des imbéciles ?

Voici une liste de questions qui mériteraient qu’on leur donnât des réponses claires :

-Pourquoi madame BUZYN a-t-elle faire inscrire le Plaquénil au Tableau II des substances vénéneuses par un arrêté daté du 13 janvier 2020 ? Elle ne l’a pas fait interdire contrairement à ce que de fausses rumeurs ont laissé entendre ; elle l’a fait mettre, via le Pr SALOMON qui a signé le décret par délégation, sur la liste des médicaments qui ne peuvent être délivrés que sur ordonnance.

-Madame BUZYN, le Pr SALOMON et le Pr LEVY, mari de madame BUZYN savaient-ils alors que la chloroquine et son dérivé moins toxique, étaient utilisés ou allaient être utilisés pour traiter la Covid-19 (nom de la maladie engendrée par le virus  SARS-Cov-2), au sein de l’IHU de Marseille ?

-Pourquoi concentrer les critiques sur le Pr RAOULT, alors que le second article portant sur 80 patients est signé par 26 auteurs ?

-Est-il envisageable que ces 26 auteurs se soient fourvoyés à ce point en endossant une énorme responsabilité en cas d’échec ?

-Pourquoi les adversaires les plus sournois mais les plus opiniâtres du traitement à l’hydroxychloroquine et à l’azithromycine sont-ils des journalistes du Figaro et du Monde dont aucun, pour autant que j’ai pu le savoir, n’est médecin ou pharmacien ou n’a été chercheur en infectiologie virale ?

-Pourquoi les hôpitaux suédois arguent-ils d’effets secondaires graves du Plaquénil, d’un seul coup, et décident d’arrêter le traitement avec un médicament utilisé par des millions de gens à travers le monde depuis des dizaines d’années ?

-Pourquoi en est-il de même en Hollande ?

-Pourquoi ces mesures sont-elles prises dans deux pays qui n’ont pas utilisé le confinement ?

-Quels sont les relations que les chercheurs de ces deux pays, très liés aux USA et dont nombre méprisent ou ignorent tout ce qui pourrait venir de France, entretiennent avec les laboratoires pharmaceutiques américains ?

-Ces médecins hospitaliers suédois ont-ils suivi strictement le protocole marseillais : surveillance régulière de l’électrocardiogramme, mesure régulière de la kaliémie, prises fractionnées en trois doses quotidiennes ?

-Pourquoi ni les chercheurs suédois ni les chercheurs néerlandais n’ont-ils pas publié les résultats négatifs, alors qu’en cette matière, dès qu’un article est accepté, il est mis sous forme de preprint à la disposition de tous les chercheurs du monde entier ?

-Pourquoi, aujourd’hui même, le Figaro publie-t-il un article relatif à une molécule antivirale de synthèse et un autre (https://www.lefigaro.fr/sciences/traitements-du-covid-19-les-big-pharma-mobilisees-20200410 sur les efforts acharnés que les BigPharma sont en train de faire pour mettre au point une thérapeutique antivirale ou un vaccin ?

-Pourquoi l’interview du Dr Nicole DELEPINE par André BERCOFF est-elle si peu diffusée (Il faut arrêter de dire que la chloroquine est dangereuse). ? Voici le lien (merci à Dominique) : https://www.youtube.com/watch?v=rO_K-yp6LDQ

Elle explique avec une clarté extraordinaire l’imposture de l’essai Discovery, conçu pour discréditer l’hydroxychoroquine (puisqu’elle est administrée aux cas graves et sans azithromycine).

Tout ce que j’ai pu lire sur cette question indique que deux molécules, l’hydroxychloroquine jointe à l’azithromycine d’une part, utilisés le plus précocement possible, et le très coûteux remdesivir de l’autre (qui n’a fait l’objet d’aucune étude randomisée en double aveugle ni n’a été examiné par la FDA avec le scrupule qu’on reconnaît à cette agence américaine) sont actives. Le Kaletra est inefficace ; je n’ai rien lu sur les effets de l’interféron alpha ou bêta (qui sont certainement des molécules candidates très intéressantes mais fort coûteuse) dans le traitement de la Covid-19. (Je persiste à utiliser le féminin pour désigner la maladie).

Tous ces gens nous prennent pour des imbéciles : hommes politiques, chercheurs en conflit d’intérêt, financiers, journalistes insuffisamment informés ou (je n’ose le croire) aux ordres. Tout cela, selon moi, sent l’argent putride à plein nez.

C’est tout pour aujourd’hui.

Si j'ajoute ceci :

-Pourquoi les pouvoirs publics ont-ils interdit l'exportation du Plaquénil, en prétextant qu'il devait être utilisé pour l'essai Discovery (800 patients français, en 5 bars, 160 par bras, dix jours de traitement) alors que Sanofi peut fournir des millions de comprimés ?

Mardi 31 mars. Traduction du deuxième article du Pr Raoult et retour d'un ami africain.

Analyse du deuxième article en préparation du Pr RAOULT. Consultable sur le site IHU-Méditerranée Infection.

Mes commentaires sont en italiques. Le billet est un peu long et il intéressera surtout les spécialistes. Si je traduis cet article, c’est pour répondre au Pr MOLIMARD qui prétend qu’il n’est pas éthique d’instaurer un traitement quand on en connaît pas le résultat. Cette opinion apparue sur le site du Figaro a disparu. On peut comprendre pourquoi cette imprudente opinion a été effacée quand on sait que le premier essai a été approuvé par l’ANSM et par le Comité d’éthique d’IDF, et que le second l’a été par le comité d’éthique de l’Hôpital de la Timone et que lorsqu'on lance "un essai clinique dans les règles", on ne sait pas davantage ce qu'il va en advenir.

1. MÉTHODOLOGIE.

Généralités.

L’étude a été conduite à l’Institut Hospitalo-Universitaire de Marseille Méditerranée Infection. Les patients dans les sécrétions nasopharyngées desquels on avait détecté du RNA viral du SARS-CoV-2 par la technique de la PCR ont été admis dans le service de maladies infectieuses. Il faut noter que 6 des patients enrôlés dans notre institut, et qui ont été décrits dans notre premier papier, ont été inclus dans notre étude, avec un suivi de 6 jours, pour un suivi plus long.

Lors de leur admission, les patients ont été classés en deux catégories : (a) des sujets présentant des signes d’infection du tractus respiratoire supérieur (abréviation URTI) comme une rhinite et/ou une pharyngite, et/ou une fièvre de faible intensité et des myalgies (douleurs musculaires) ; (b) des sujets présentant des signes d’infection du tractus respiratoire inférieur (abréviation LRTI) et présentant des symptômes de pneumonie ou de bronchite. Le moment de l’apparition des symptômes et celui de l’admission, et le moment écoulé entre l’apparition des symptômes et l’instauration du traitement a été documenté. Des facteurs de risque pour le développement dune COVID-19, comprenant l’âge avancé, un cancer, une maladie cardio-vasculaire, du diabète, ainsi qu’une maladie pulmonaire chronique obstructive, de l’obésité ou l’administration d’un traitement immunosuppresseur quel qu’il soit ont été également documentés.

Le score dit National Early Warning Score (NEWS) ou score d’alerte précoce pour les patients atteint de COVID-19 est enregistré lors de l’admission dans le service et pendant tout le suivi. Le score NEWS est calculé à partir des paramètres suivants : âge, rythme respiratoire, saturation en oxygènen température, pression sanguine systolique, pouls, et degré de conscience. Il a été défini 3 catégories de risque pour la détérioration clinique : un score faible (NEWS 0-4), un score intermédiaire (NEWS 5-6) et un score élevé (NEWS ≥ 7) pour les patients atteints de COVID.

Ont été aussi documentés la nécessité d’avoir recours à l’oxygénothérapie, le transfert en unité de soins intensifs et la longueur du séjour dans le service des maladies infectieuses.

Les patients ont également été soumis à une tomographie pulmonaire non augmentée à faible dose, lors de l’admission ou aussitôt après. Tous les clichés ont été analysés par des radiologues expérimentés en radiologie du poumon, et elles ont été classées comme compatibles ou non compatibles avec une pneumonie. Les images déclarées compatibles mettent en évidence des opacités périphériques multifocales à fond vitreux avec ou sans réticulation, ou des consolidations alvéolaires ou des profils dits « crazy paving ».

Des écouvillonnages nasopharyngés ont été collectés quotidiennement jusqu’à la décharge, avec quelques exceptions. Quelques patients qui n’avaient plus de décharge virale ont également été prélevés lors de leur suivi dans notre département n’hébergeant pas de patients à COVID-A9. Le RNA du SARS-CoV-2 est mesuré par rtQPCR (pour real-time reverse transcription polymérase chain reaction), en utilisant un système de sonde ciblant le gène codant la protéine d’enveloppe dite E, comme il a été décrit. Les résultats sont considérés comme négatifs (pas de RNA viral), après un seuil de cycles ≥ 35 (ceci signifie que lorsque que l’on fait 35 cycles d’amplification en utilisant la sonde convenable et que l’on ne trouve pas traces de gène amplifié, le prélèvement est considéré comme négatif. C’est, selon moi, un seuil très exigeant et très discriminant).

Des cultures ont été tentées chez une série de patients sélectionnés de manière aléatoire. Une aliquote de 500 mL de liquide collecté des écouvillonnages nasopharyngés (traités de manière classique pour éliminer les bactéries contaminantes) est mis en culture sur des cellules Vero E6 (voir mon résumé publié sur Politis-Philippe). La présence du virus est détectée par l’apparition d’un effet cytopathologique dans les cellules et par l’observation au microscope électronique du virus dans le milieu de culture. L’identité de ce virus est alors vérifié par rtQPCR.

Traitement.

Les patients qui ne présentent aucune contre-indications (comme l’indique un document mis en supplément N°1) se voient proposer un traitement de 200 mg d’hydroxychloroquine 3 fois par jour combiné à de l’azithromycine (500 mg le premier jour, puis 250 mg par jour pendant les 4 jours suivants). Quatre patients présentant des signes de pneumonie et un score NEWS ³ 5 sont traités additionnellement par un antibiotique à large spectre (ceftriaxone). Des électrocardiogrammes (ECG) sont réalisés pour chaque patient avant le traitement et deux après le début de ce dernier. Tous les ECG sont analysés par un cardiologue sénior. Au vu des résultats des ECG, le traitement n’est pas instauré ou il n’est pas poursuivi quand le QTc (formule de Bazett) est supérieur à 500 ms et que l’estimation du rapport bénéfice risque est estimé comme compris entre 460 et 500 ms. Le traitement n’est pas instauré quand il y a suspicion de canalopathie cardiaque et le rapport bénéfice risque est discuté quand il apparaît à l’ECG d’autres anomalies significatives (par exemple vagues Q anormales, hyrpertrophie ventriculaire gauche, bloc de branche fasciculaire gauche). De plus, on intertompt l’administration de toute molécule susceptible de prolonger l’intervalle QT pendant le traitement. Des traitements symptomatiques, y compris l’oxygénothérapie, sont instaurés si nécessaire. Un ionogramme et la vérification des taux sériques de potassium sont systématiquement pratiqués à l’admission. Des analyses biochimiques sanguines classiques, sot réalisées si nécessaire.

Critères de décharge. (Il faut entendre ici le mot en un double sens : plus d’excrétion virale, et retour dans une autre unité ou à son domicile.)

Les critères de décharge ont été modifiés au cours de l’étude. Initialement, des patients qui ne présentaient plus de virus dans des prélèvements nasopharyngées après deux épreuves de rtQPCR et un nombre de cycles ³ 35 ont été considérés comme déchargés. A partir du 18 mars, les patients dont un prélèvement nasopharyngé unique est négatif après 34 cycles de rtQPCR a été considérés comme déchargés ; ils sont retournés chez eux ou ont été transférés dans une autre unité pour la poursuite du traitement. Enfin, en raison de l’impérieuse nécessité d’admettre de nouveaux patients, non traités, ceux qui l’avaient été et avait une rtQPCR négative après moins de 34 cycles, et présentait une bonne issue clinique et une bonne compliance au traitement ont été également considérés comme capable de quitter l'unité (discharged). Quand la chose a été possible, un suivi ultérieur a été poursuivi dans d’autres unités ou lors de consultations dites externes (patients rentrés chez eux, et se faisant suivre régulièrement à l’hôpital).

Critères de contagiosité.

Des patients dont les résultats sont négtaifs après une rtQPCR < à 34 cycles sont considérés comme pouvant être contagieux. Cette opinion est fondée sur des résultats d’une étude montrant que les cultures sont négatives dans les conditions décrites plus plus. Les patients présentant une culture positive sont considérés comme contagieux.

Issue.

Les point terminaux primaires ont été les suivants : (a) évolution clinique agressive nécessitant une oxygénothérapie ou un transfert dans une unité de soins intensifs ; (b) contagiosité évaluée par PCR et culture ; (c) durée du séjour dans l’unité des maladies infectieuses.

Statistiques.

La variation de positivité des cultures est évaluée statistiquement par la proportion de variance du nombre de cycles de PC et considérée comme adéquatement correspondante si le coeeficient de détermination (statistique R2) est > 50 %.

Considérations éthiques.

Le protocole a été approuvé par le comité d’éthique de l’Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée Infection (N° : 2020-01). L’étude a été conduite selon les bonnes pratiques cliniques recommandées par la Déclaration d’Helsinki et ses amendements. (Ceci pour répondre au Pr MOLIMARD.)

2. RÉSULTATS.

Démographie et état clinique des patients lors de l’admission.

Une cohorte de 80 patients présentant une COVID)19 confirmée, ont été hospitalisés à l’Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée Infection (N = 77) et dans l’Unité COVID-19 temporaire (N=3) avec des dates d’admission s’étendant du 3 au 21 mars 2020. Tous les patients qui avaient déjà reçu le traitement hydroxychloroquine + azithromycine pendant au moins 3 jours et qui avaient été suivis au moins six jours ont été inclus dans cette analyse (cette remarque indique combien l’équipe du Pr Raoult est honnête et ne cherche pas à dorer la pilule). L’âge médian des patients est de 52 ans (il n’est pas question ici de « mean age » ou moyenne d’âge, mais de « median age », c’est à dire de l’âge au-dessus duquel le nombre de patients est égal à celui qui sont en-dessous de cet âge), et la gamme d’âge des patients va de 18 à 88 ans, avec un sex ratio de 1,1. Parmi ces patients, 57,5 % présentaient au moins une condition chronique connue pour être un facteur de risque prédisposant à une forme sévère de COVID-19, dont les plus fréquents étaient l’hypertension, le diabète, une maladie respiratoire chronique. Le temps moyen écoulé entre le début des symptômes et l’hospitalisation était de 5 jours, le plus long renseigné étant de 17 jours. 53,8 % des patients avaient des symptômes de LRTI et 41,2 % des symptômes d’URTI. Seulement 15 % des patients étaient fébriles. Quatre patients étaient des porteurs asymptomatiques. La plupart des patients avaient un faible score NEWS (92 %) (Ce qui, une fois de plus indique la nécessité d’agir au début de l’infection.) Enfin, 53,8 % des patients avaient des signes radiologiques compatible avec une pneumonie. Le nombre moyen de cycle de rtQPCR était de 23,4 (ce qui effectivement prouve la présence abondante ou très abondante de RNA viral dans le prélèvement nasopharyngé.)

Traitement à l’hydroxychloroquine et à l’azithromycine.

Le temps moyen écoulé entre le début des symptômes et l’instauration du traitement était de 4,9 jours (de nouveau, nécessité d’agir très vite) et la plupart des patients ont été traités dès l’admission ou un jour après (93,7 %). Sur 80 patients, 79 ont été traités quotidiennement pendant la totalité de la durée de l’étude, qui a duré un maximum de 10 jours. Chez l’un des patients, le traitement a dû être arrêté au jour 4, car, bien toléré, il présentait un risque potentiel d’interaction avec un autre médicament. Les événements indésirables (adverse events) se sont révélés rares et mineurs. Ces résultats sont présentés dans les Tableaux E et 3. (je ne les joins pas, car l’article les commente très bien).

Évolution clinique (Clinical course).

La majorité des patients (65 sur 80, soit 81,3 %) ont présenté une issue clinique favorable et quittent l’unité au moment de la rédaction de cet article aves scores NEWS faibles (61 sur 65, soit 93,8 %). Seulement 15 % des patients ont nécessité une oxygénothérapie, et trois ont été transférés dans une unité de soins intensifs, dont deux ont vu leur état s’améliorer et son retournés dans l’unité des maladies infectieuses. Un patient de 74 ans étaient encore en unite dé soins intensifs au moment de la rédaction de cet article. Enfin, un patient de 86 ans qui n’avait pas été transféré dans une unité de soins intensifs est mort dans l’unité des maladies infectieuses (Voir le Tableau supplémentaire 1).

Contagiosité contrôlée par PCR et par culture.

Une chute rapide de la charge virale dans les prélèvements nasopharyngés, évaluée par PCR et par culture ; 83 % des prélèvements étaient devenus négatifs au jour 7 et 93 % au jour 8. Le nombre de patients présumés contagieux (nombre de cycles < 34) a décru régulièrement et a atteint la valeur zéro au jour 10 (ce point est intéressant, car il indique que des porteurs asymptomatiques peuvent être traités de façon telle qu’ils ne sont plus contagieux au bout de 10 jours de traitement). Une diminution marquée est notée après six jours de traitement. Après 10 jours de traitement, deux patients seulement étaient encore présumés contagieux avec un nombre de cycles de PCR de 32 et de 29 respectivement. La proportion de patients présentant un nombre de cycle > 34 diminue significativement avec le temps (R² = 0,9) (ce qui est un excellent coefficient). Les cultures des prélèvements nasopharyngés étaient négatives chez 97,5 % des patients au jour 5. Le nombre de patients contagieux (culture positive) a décru après trois jours de traitement (voir la Figure 2). Après 5 jours de traitement, deux patients seulement étaient encore contagieux. Au jour 8 du traitement, seulement l’un des deux patients était encore contagieux, et a cessé de l’être au jour 9. La proportion de culture négative a diminué significativement au cours du temps (R² = 0,8).

Durée de séjour dans l’unité.

Sur 65 patients qui ont quitté l’unité des maladies infectieuses pendant la durée de l’étude, le temps moyen de départ a été de 4,1 jours avec une durée moyenne de séjour de 4,6 jours.

Avec de tel résultats, j’ai du mal à comprendre (a) pourquoi le Pr LACOMBE s’obstine à dénuer toute valeur à ces études ; (b) pourquoi on leur dénie, comme l’a fait (brièvement du reste, car le Figaro a ôté de son site cette opinion infondée du Pr MOLIMARD) un caractère éthique ; (c) pourquoi l’ANSM après avoir indiqué qu’il y avait eu des accidents, parfois graves ou même mortels après automédication par l’hydroxychloroquine utilisé en automédication ou le Remdesivir (utilisé à l’hôpital ou en automédication), a subitement supprimé ce dernier de sa mise en garde; j'ai vu les deux versions de cette dernière ;(d) pourquoi on s’acharne à restreindre aux cas graves ou terminaux l’usage de l’hydroxychloroquine alors que ces travaux montrent à l’évidence qu’il faut traiter très tôt, en prenant toutes les précautions d’usage ; (e) pourquoi on s’acharne à faire un bras lopinavir/ritonavir dans l’essai Discovery, alors que des études chinoises montrent leur inutilité.

Voici un avis médical avisé (https://www.decision-sante.com/actualites/breve/2020/03/23/lopinavir-ritonavir-un-echec-en-chine_29353)

Alors que vient de commencer l'essai clinique évaluant plusieurs hypothèses thérapeutiques dont le bras lopinavir et ritonavir, un essai clinique chinois randomisé reposant sur cette option s'est soldé par un échec (New England Journal of Medicine du 18 mars 2020). Il a été réalisé dans la province de Hubei. Aucune amélioration n'a été observée dans le bras traité par la bithérapie comparée à la prise en charge standard en réanimation. Comment expliquer cet échec ? Selon l'éditorial qui accompagne les résultats de l'étude, faut-il incriminer la sévérité de l'infection ? Ou plus simplement le lopinavir se révélerait inefficace sur le SRAS-CoV-2 ? En tout état de cause, cette option thérapeutique paraît compromise sauf divine surprise de l'essai coordonné par l'Inserm.  (Voici ci-dessous l’abstract de cet article.)

Bin Cao ¹, Yeming Wang ¹, Danning Wen ¹, Wen Liu ¹, Jingli Wang ¹, Guohui Fan ¹, Lianguo Ruan ¹, Bin Song ¹, Yanping Cai ¹, Ming Wei ¹, Xingwang Li ¹, Jiaan Xia ¹, Nanshan Chen ¹, Jie Xiang ¹, Ting Yu ¹, Tao Bai ¹, Xuelei Xie ¹, Li Zhang ¹, Caihong Li ¹, Ye Yuan ¹, Hua Chen ¹, Huadong Li ¹, Hanping Huang ¹, Shengjing Tu ¹, Fengyun Gong ¹, Ying Liu ¹, Yuan Wei ¹, Chongya Dong ¹, Fei Zhou ¹, Xiaoying Gu ¹, Jiuyang Xu ¹, Zhibo Liu ¹, Yi Zhang ¹, Hui Li ¹, Lianhan Shang ¹, Ke Wang ¹, Kunxia Li ¹, Xia Zhou ¹, Xuan Dong ¹, Zhaohui Qu ¹, Sixia Lu ¹, Xujuan Hu ¹, Shunan Ruan ¹, Shanshan Luo ¹, Jing Wu ¹, Lu Peng ¹, Fang Cheng ¹, Lihong Pan ¹, Jun Zou ¹, Chunmin Jia ¹, Juan Wang ¹, Xia Liu ¹, Shuzhen Wang ¹, Xudong Wu ¹, Qin Ge ¹, Jing He ¹, Haiyan Zhan ¹, Fang Qiu ¹, Li Guo ¹, Chaolin Huang ¹, Thomas Jaki ¹, Frederick G Hayden ¹, Peter W Horby ¹, Dingyu Zhang ¹, Chen Wang ¹

N Engl J Med

 2020 Mar 18[Online ahead of print]

A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized With Severe Covid-19

Abstract

Background: No therapeutics have yet been proven effective for the treatment of severe illness caused by SARS-CoV-2.

Methods: We conducted a randomized, controlled, open-label trial involving hospitalized adult patients with confirmed SARS-CoV-2 infection, which causes the respiratory illness Covid-19, and an oxygen saturation (Sao₂) of 94% or less while they were breathing ambient air or a ratio of the partial pressure of oxygen (Pao₂) to the fraction of inspired oxygen (Fio₂) of less than 300 mm Hg. Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either lopinavir-ritonavir (400 mg and 100 mg, respectively) twice a day for 14 days, in addition to standard care, or standard care alone. The primary end point was the time to clinical improvement, defined as the time from randomization to either an improvement of two points on a seven-category ordinal scale or discharge from the hospital, whichever came first.

Results: A total of 199 patients with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection underwent randomization; 99 were assigned to the lopinavir-ritonavir group, and 100 to the standard-care group. Treatment with lopinavir-ritonavir was not associated with a difference from standard care in the time to clinical improvement (hazard ratio for clinical improvement, 1.24; 95% confidence interval [CI], 0.90 to 1.72). Mortality at 28 days was similar in the lopinavir-ritonavir group and the standard-care group (19.2% vs. 25.0%; difference, -5.8 percentage points; 95% CI, -17.3 to 5.7). The percentages of patients with detectable viral RNA at various time points were similar. In a modified intention-to-treat analysis, lopinavir-ritonavir led to a median time to clinical improvement that was shorter by 1 day than that observed with standard care (hazard ratio, 1.39; 95% CI, 1.00 to 1.91). Gastrointestinal adverse events were more common in the lopinavir-ritonavir group, but serious adverse events were more common in the standard-care group. Lopinavir-ritonavir treatment was stopped early in 13 patients (13.8%) because of adverse events.

Conclusions: In hospitalized adult patients with severe Covid-19, no benefit was observed with lopinavir-ritonavir treatment beyond standard care. Future trials in patients with severe illness may help to confirm or exclude the possibility of a treatment benefit. (Funded by Major Projects of National Science and Technology on New Drug Creation and Development and others; Chinese Clinical Trial Register number, ChiCTR2000029308.).

Pour terminer ce billet un peu long, ce dont je vous prie de m’excuser, je voulais vous faire part de ce que m’a transmis un ami médecin africain qui a utilisé ce traitement, à quoi, fort judicieusement, il a adjoint une touche de sulfate de zinc. : je vous les transmets sans y changer une lettre ou une virgule. Je ne puis dire ni son nom ni où il exerce, car il m’a demandé la discrétion.

Premier message :

Depuis notre entretient jai commencé le protocole plaquenil + azithro.. même sil est difficile davoir du plaquenil parceque les pharmacie ont été dévalisé.. Alors les résultats sont époustouflants. Bien que je nai pas la possibilité davoir des charges virales mais le résultat clinique basé sur les symptômes est étonnant. Mes patients ne sont presque plus symptomatiques à partir de J3. Jai pris la précaution d'ajouter au protocole du zinc. Jai lu une publication du Dr Resimont Stéphane concernant l'implication du zinc dans la réussite du protocole. Jai vraiment de bon résultats. Mais ici le ministère de la santé n'a pas encore adopté le protocole donc je soigne mes patients selon ma conviction

Second message.

Bonjour Professeur Encore une victoire après 48h sous plaquenil et zithromax.. ce patient au mileu sur la photo confine avec son père sa mère et sa petite sœur était il ya 2 jours dans un sale état.. fievre a 40, toux dyspnéisante, sueur profuse, céphalées et courbature.. après 48h de traitement menvoi cette photo pour me remercier de lui avoir sauvé la vie et me dire qu'il va très bien.. Quand jai vu cette photo jai pleuré croyez moi.. Je lui ai dit que je voudrais un témoignage vidéo de son histoire pour la société scientifique mais timide il m'a dit qu'il allait réfléchir

Troisième message.

Je suis tellement étonné par l'effet du protocole après 48h que je me demande ce que les gens attendent pour autoriser ce traitement et sauver des vies