Dimanche 24 mai 2020. J'avais dit que j'arrêtais, mais je ne peux pas me taire devant la malhonnêteté intellectuelle

ANALYSE DE L’ARTICLE DU LANCET.

Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of covid-19 : a multinational registry analysis.

Lancet, 22 mai 2020.

A. Les auteurs.

Ils sont au nombre de 4 : M.R. MEHRA, S. S DESAI, F. RUSCHITZKA and A.N. PATEL.

Le Pr M.R.MEHRA exerce au Brigham and Women’s Hospital Heart and Vasculature Center and Harvard Medical School, BOSTON.

Il est clair que l’on n’est pas professeur à la prestigieuse faculté de médecine de HARVARD si l’on est un nul. Le Pr MEHRA est un cardiologue très réputé. Je note cependant qu’il a été mis dans la position de devoir répondre à des remarques (ou des critiques, je n’ai pas pu le savoir), au moins à deux reprises, une fois en 2019, une autre en 2017.

Response by MEHRA et al to Letter regarding article Hemocompatibility-related outcomes in the MOMENTUM 3 trials at 6 months : a randomized controlled study of a fully magnetically levitated pump in advanced heart failure. Circulation, 7, 1872-1873, 2017 by Mehra MR, Sundareswaran KS, Uriel N.

Response by MEHRA et al to Letter regarding article Comprehensive analysis of stroke in the long-term cohort of the MOMENTUM 3 study : a randomized control trial of the heartmate 3 versus hearmate II cardiac pump. Circulation, 140 (4) : e165-e166, 2019, by Mehra MR and Colombo P.C.

Par ailleurs, le Pr MEHRA est coauteur avec le Dr F. RUSCHITZKA d’un article remarquable intitulé : Covid-19 illness and heart failure : a missing link ? publié dans le JACC Heart Failure, S2213, 1779 (20) 30150-5 qui est en accès libre. Deux point méritent d’être soulignés : le Pr MEHRA est un spécialiste des essais randomisés et ses publications sur ce point suscitent des questions pour autant que je puisse en juger ; le second est qu’en tant que cardiologue réputé, le Pr MEHRA s’est intéressé aux relations entre l’infection par le SRAS-Cov-2 et les troubles cardiaques. Sa publication date du 10 avril 2020. Et c’est en raison de la toxicité cardiaque éventuelle de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine qu’il s’est intéressé avec RUSCHITZKA au traitement de la Covid 19. Dans le Tableau 1 de l’article que je cite, il prend bien soin d’établir une liste des questions concernant le cœur et le niveau de gravité de l’infection : asymptomatic or early mild disease with constitutional symptoms, moderate disease with pulmonary complications and shortness of breath (including hypoxia), advanced stage disease with hypoxia, vasoplegia and shock. Il s’ensuit, on le comprend aisément, que pour étudier les effets délétères éventuels de l’hydroxychloroquine jointe à l’azithromycine, il est nécessaire de connaître l’état initial du patient à qui le traitement est administré, ce que MEHRA ne manque pas de souligner dans le dernier paragraphe de cet article. Mais dans son analyse, il ne reprend pas cette très judicieuse classification.

Le Dr S. DESAI est chirurgien vasculaire. Il le fondateur de Surgisphere Corporation, une société d’analyse de données. J’ai trouvé 204 références d’articles dont le Dr S. DESAI est coauteur. La société Surgisphere a amplement soutenu les dépenses liées à la collection des données. Le fait est mentionné en ces termes dans l’article du Lancet : The development and maintenance of outcomes collaborative database was funded by Surgisphere Corporation (Chicago, Illinois, USA). C’est une société commerciale, semble-t-il, qui vend des services d’analyses de données à des fins diagnostiques (ainsi que des réactifs pour diagnostiquer la Covid-19) . Je n'arrive pas à retrouver la page où l'on voit que le capital de cette société est considérable.

Le Pr F. RUSCHITZKA est cardiologue. Son nom apparaît sur les bases de données dans 379 publications. Je me suis intéressé aux 150 premières citées sur PubMed. RUSCHITZKA est trois fois premier auteur, et 14 fois auteur sénior. Dans ce dernier cas, il publie souvent des analyses sur l’année cardiologique. Il ne fait aucun doute qu’il doit être très influent en Suisse pour qu’on l’associe à des articles collectifs qui comptent souvent plus d’une dizaine d’auteurs mais dans lesquels son rôle est très annexe.

Le Dr Amit N. PATEL, est auteur sénior. Ce nom est d’origine indienne, et de très nombreux scientifiques portent ce patronyme. De sorte que je n’ai pas pu trouver dans quelle discipline il est compétent ni ce qu’il a publié.

Néanmoins, en dépit de la qualité scientifique indéniable des auteurs, il n’est pas tout à fait immoral de souligner (a) qu’aucun d’entre eux n’est infectiologue ; (b) qu’aucun d’entre eux ne rapporte ses propres observations médicales.

B. Le contenu de l’article.

Au milieu du premier paragraphe de l’introduction il est dit explicitement : The use of this class of drugs for COVID-19 is based on a small number of anecdotal expériences that have shown variable responses in uncontrolled observationnal analyses, and small open-label, randomised trials that have been largely inconclusive. Ces deux assertions sont fausses. Il existe une étude chinoise, fort bien conduite, sur un petit nombre de patients, il est vrai, mais celle qui est citée dans l’article de MEHRA a été rédigée en chinois et n’est accessible au lecteur que par un court abstract en anglais, qui, effectivement, indique que l’hydroxychloroquine (HCQ) n’est guère active. Ce n’est pas la bonne référence chinoise. Le Pr MEHRA, en effet, ne fait pas référence à l’essai chinois randomisé (CHEN et al., medRxiv, du 22.03.2020, intitulé Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19 : results of a randomized clinical trial). Il faut donc admettre que les auteurs, à moins de parler chinois, ont dû soit se fonder sur l’abstract de l’article cité en appui de leur affirmation, soit avoir recours à un interprète pour avoir accès aux données chinoises abondant dans leur sens. C’est pour le moins assez peu scientifique que de balayer d’un revers de main une étude par ailleurs fort bien conduite, par d'autres médecins chinois qui ont strictement appliqué la méthode marseillaise. Ils pourront toujours dire qu'elle n'avait pas encore été acceptée et qu'ils n'avaient donc pas à la citer

La deuxième affirmation est également fausse. L’équipe marseillaise a publié son étude portant sur 1061 patients et l’article était disponible en ligne dans sa version définitive le 1^er mai 2020. Il paraît impossible que MEHRA et al. n’aient pas eu connaissance de ce travail. Ou alors ils ne font pas bien leur travail de chercheurs. Il est très important pour comprendre la suite de donner le titre de l’article de l’équipe marseillaise : Early treatment of Covid-19 patients with hydroxychloroquine an azithromycin : a retrospective study of 1061 cases in Marseille, France, accepté pour publication dans Travel Medicine and Infectious disease.

La taille de la cohorte étudiée par MEHRA pour ce qui concerne ceux des patients qui ont reçu de l’hydroxychloroquine (HCQ) et de l’azithromycine est de 3783, celle de l’équipe marseillaise, de 1061 cas, ce qui, tout est du même ordre de grandeur. MEHRA et al. font une étude observationnelle fondée sur la collecte de données enregistrées dans 671 hôpitaux de 5 continents et l’analyse par un logiciel des données transmises. Il n’est pas dit comment ces hôpitaux ont été sélectionnés ni s’ils ont été rétribués pour avoir transmis (anonymement) les données de leurs patients. L’équipe marseillaise fait une étude rétrospective, très soigneusement conduite comme on va le voir.

Le Pr MEHRA utilise comme Baseline disease severity deux critères une saturation inférieure à 94 % et un quick septic-related organ failure assessment inférieur à 1. Cette évaluation est relativement grossière, et permet toutefois de distribuer les patients en deux catégories : pas trop de risque (qSOFA inférieur à 1) ou à haut risque (Saturation en oxygène inférieure à 94 %). Dans l’étude susnommée, l’équipe marseillaise a réparti les patients en deux catégories cliniques : patients présentant des signes d’infection du tractus respiratoire supérieur, patients présentant des signes du tractus respiratoire inférieur, et elle a établi trois classes de risques de détérioration clinique en utilisant le National early warning score (NEWS). Plus ce dernier est élevé et plus le risque est élevé. Cette même équipe documente le temps écoulé entre le début des symptômes et le début du traitement, ce que le Pr MEHRA ne fait pas ou ne peut pas faire faute de données. Les patients marseillais subissent une tomographie du thorax dès leur enrôlement dans le traitement ; les patients à contre-indications ne sont pas traités (Tableau 1). Ils sont soumis également avant traitement, à un examen électrocardiographique, et les patients à risque ne sont pas traités. Il est indiqué, parmi les cas d’exclusion pour risque cardiaque que 3 patients sur les 1411 patients éligibles au traitement présentaient un syndrome de Brugada. Cette incidence n’est pas négligeable. Aucune mention de ce syndrome dans l’étude du Lancet ni aucun rapport sur l’électrocardiogramme lors de l’instauration du traitement. Assez curieusement, il semble, dans l’étude de MEHRA que 2700 patients des 96032 patients étudiés présentaient une arythmie initiale, mais il n’est pas indiqué s’ils ont été ou non traités, ce qui normalement aurait dû les exclure du traitement. Je n’ai pas consulté les appendices, et ce point y figure peut-être. J’ai peut-être mal lu l’article de MEHRA, mais je ne sais comment interpréter les données posologiques. La dose d’azithromycine me semble être inférieure à celle qu’a utilisé l’équipe de RAOULT. Cette même équipe a exclu du traitement des patients qui prenaient d’autres médicaments (Tableau 1), notamment des médicaments pour troubles neurospychiatriques. Ce point n’est pas évoqué dans le Tableau 2 de Lancet.

L’équipe marseillaise définit trois issues : Bonne, virologiquement mauvaise (présence de virus dans les sécrétions nasopharyngées 10 jours après le début du traitement qui lui ne dure que 6 jours), cliniquement mauvaise (passage en unité de soins intensifs, mort, ou hospitalisation d’une durée supérieure à 10 jours). Les issues définies par MEHRA sont l’apparition d’arythmie ventriculaire, la durée du séjour à l’hôpital, la longueur du séjour dans l’unité de soins intensifs, la durée totale du séjour à l’hôpital, la ventilation mécanique, la ventilation et/ou mort. On peut considérer que ces issues sont parfaitement recevables, bien que les auteurs ne parlent jamais de quantification de charge virale à l’entrée et à l’issue du traitement, au contraire des marseillais qui la quantifie. L’équipe marseillaise prend bien soin de donner les résultats du scanner thoracique à l’enrôlement, avec quatre classes d’atteintes : normale, atteinte limitée, atteinte intermédiaire et atteinte sévère, ce que nous ne savons pas dans l’article de Lancet. Ce que les auteurs veulent à toute force démontrer (selon moi) c’est la toxicité cardiaque du traitement.

Les plus grands biais sont les suivants : il s’agit d’une étude observationnelle qui fixe comme variable indépendante apparente le traitement à l’hydroxychloroquine et à l’azithromycine, comme s’il n’existait pas de variables indépendantes sous-jacentes et inconnues, comme le climat, l’état des hôpitaux, la nature du questionnaire, les comédications ; ensuite, la définition de l’état initial est extrêmement faible ; ensuite toujours, nous ne connaissons pas le délai écoulé entre l’apparition des symptômes et l’instauration du traitement, ce qui est une variable dépendante, nous ne connaissons pas davantage la répartition de la mortalité par classe d’âge ; l’étude n’indique pas non plus si les auteurs ont dosé la l’hydroxychloroquine dans le sang circulant, ce que l’on a fait à Marseille.

Je ne m’étendrai pas sur les relations que deux des auteurs et sans doute trois, sur quatre, entretiennent avec l’industrie pharmaceutique.

A mon avis, le traitement a été instauré trop tard dans la plupart des cas analysés, c’est – à - dire à un moment où la phase purement virologique allait sur sa fin rendant l’effet du traitement inefficace ou peu efficace. Cet article présente en outre un vice intellectuel impardonnable : il n’a pas confronté ses données avec celles de l’équipe marseillaise, mais fait état de l’étude de MAHEVAS et al. dont RAOULT a démontré la mauvaise foi, à la limite de la fraude.

Bref, en nous noyant sous des masses de données purement abstraites, extraites de registres hospitaliers sont certains sont sans doute très sommaires, les auteurs, dont le premier est un spécialiste des essais cliniques randomisés, n’avaient qu’une idée en tête, qui s’appelle un préjugé : prouver (!!!) qu’un traitement peu coûteux ne marche pas et est dangereux.

Pour moi, c’est une escroquerie. Et que des scientifiques français approuvent cette étude est tout simplement incroyable. J'espère que RAOULT va faire une réponse plus argumentée que la mienne.

Samedi 23 mai 2020. Fini ! enfin presque.

Chers amis, je ne posterai plus aucun billet sur la question de l'hydroxychloroquine, ni du reste sur aucune autre question. J'ai lu l'article du Lancet sur lequel se sont jetés les détracteurs de Didier RAOULT. Je n'en dirai pas plus, mais, de mon point de vue, il ne prouve rien du tout et, si les auteurs sont de bonne foi, il me semble qu'ils ont commis de grandes erreurs méthodologiques dans leur méta-analyse. J'ai de bonnes raisons de penser que cet article a été commandité. J'ai autre chose à faire que de tenter de faire boire des ânes qui n'ont pas soif, spécialement dans les médias français qui devraient au contraire s'enorgueillir de compter parmi les grands chercheurs français, un homme comme Didier RAOULT. On peut lui trouver des défauts, mais à part vous et moi, chers lecteurs, qui n'en a pas ? On doit lui reconnaître une rigueur qui n'est pas toujours partagée par d'autres chercheurs. Maintenant, j'ai envie de conclure comme CHATEAUBRIAND, mais en mille fois moins bien, dans ses Mémoires d'Outre-Tombe, auxquelles je vous renvoie. Voilà qui vous fera de la lecture pendant les vacances.

PS : note ajoutée après lecture de l'article.

J'ai déjà vu des scandales scientifiques s'étaler sur la place publique. J'en ai rarement vu d'aussi gros, énoncés du reste avec la meilleure bonne foi et la plus grande ignorance des manières de traiter les patients. Je souhaite que Didier RAOULT réponde le plus vite possible, notamment en soulignant qu'à aucun moment, les auteurs ne classent les cas analysés en diverses catégories en fonction de l'état initial. Ils nous abreuvent de tableaux tous plus inutiles les uns que les autres, mais ne parlent jamais de charges virales, de culture de virus, de radio du thorax, de dosage d'nhydroxychloroquine dans le sang (alors qu'il y a dans leur cohorte 26, 9 % d'obèses, ce qui est de nature à très notablement modifier la pharmacocinétique de la molécule). Ils font semblant seulement d'avoir exclu les patients ayant une saturation critique en oxygène, ce qui est bien, et en mettant la totalité des autres cas dans la même catégorie clinique lors de l'enrôlement. C'est très exactement ce que n'a pas fait RAOULT qui a traité très tôt les patients, y compris les asymptomatiques en les classant en trois catégories cliniques initiales. De plus les auteurs ont un certain culot quand ils prétendent que les résultats positifs are "based on a small number of anecdotal experiences that have shown variable responses in uncontrolled observational analyses and small, open-label, randomised trials have been largely inconclusive" : (a) c'est faux ; (b) le nombre de cas analysés par eux dans la série hydroxychloroquine plus azithromycine est de 1718 femmes et 2065 hommes, soit au total environ 3800 cas,  à comparer avec la série de RAOULT d'un peu plus de 1000 cas, rentrant dans cette catégorie de patients traités. Il faut tout de même que l'on m'explique les raisons pour lesquelles les auteurs relèvent de nombreux cas de troubles cardiaques, s'ils ne précisent pas à quel stade de la maladie le traitement a été administré alors qu'aucun n'a été observé dans l'étude marseillaise. 

Mercredi 20 mai 2020. Je continue de répondre au HufPost. Article de Mahévas et col.

Je continue de répondre à l’article du HuffPost. Les auteurs de ce dénigrement chattemittique et Hufpostique font état d’un autre article dont je donne ici les auteurs, le titre et les références du journal dans lequel il a paru.

Matthieu Mahévas, professor, Viet-Thi Tran, associate professor, Mathilde Roumier, doctor,  Amélie Chabrol, doctor,  Romain Paule, doctor, Constance Guillaud, doctor, Elena Fois, doctor, Raphael Lepeule, doctor, Tali-Anne Szwebel, doctor,François-Xavier Lescure, professor, Frédéric Schlemmer, associate professor, Marie Matignon, doctor, Mehdi Khellaf, professor, Etienne Crickx, doctor, Benjamin Terrier, professor, Caroline Morbieu, doctor, Paul Legendre, doctor, Julien Dang, fellow, Yoland Schoindre, doctor, Jean-Michel Pawlotsky, professor, Marc Michel, professor, Elodie Perrodeau, biostatistician, Nicolas Carlier, doctor, Nicolas Roche, professor, Victoire de Lastours, professo, Clément Ourghanlian, pharmacist, Solen Kerneis, doctor, Philippe Ménager, doctor, Luc Mouthon, professor, Etienne Audureau, profesor, Philippe Ravaud, professor, Bertrand Godeau, professor, Sébastien Gallien, professor, Nathalie Costedoat-Chalumeau, professor 

Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data

BMJ 2020; 369 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m1844 (Published 14 May 2020)

Facteur d’impact du BMJ : 27,604. C’est un des journaux médicaux les plus lus au monde ce qui donne à cet article une répercussion très large dans un public qui n’a peut-être pas lu tous les articles relatifs à ce sujet. Je vous donne le résumé en anglais.

Abstract

Objective To assess the effectiveness of hydroxychloroquine in patients admitted to hospital with coronavirus disease 2019 (covid-19) pneumonia who require oxygen (caractères gras mis par votre serviteur).

Design Comparative observational study using data collected from routine care.

Setting Four French tertiary care centres providing care to patients with covid-19 pneumonia between 12 March and 31 March 2020.

Participants 181 patients aged 18-80 years with documented severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pneumonia who required oxygen but not intensive care.

Interventions Hydroxychloroquine at a dose of 600 mg/day within 48 hours of admission to hospital (treatment group) versus standard care without hydroxychloroquine (control group).

Main outcome measures The primary outcome was survival without transfer to the intensive care unit at day 21. Secondary outcomes were overall survival, survival without acute respiratory distress syndrome, weaning from oxygen, and discharge from hospital to home or rehabilitation (all at day 21). Analyses were adjusted for confounding factors by inverse probability of treatment weighting.

Results In the main analysis, 84 patients who received hydroxychloroquine within 48 hours of admission to hospital (treatment group) were compared with 89 patients who did not receive hydroxychloroquine (control group). Eight additional patients received hydroxychloroquine more than 48 hours after admission. In the weighted analyses, the survival rate without transfer to the intensive care unit at day 21 was 76% in the treatment group and 75% in the control group (weighted hazard ratio 0.9, 95% confidence interval 0.4 to 2.1). Overall survival at day 21 was 89% in the treatment group and 91% in the control group (1.2, 0.4 to 3.3). Survival without acute respiratory distress syndrome at day 21 was 69% in the treatment group compared with 74% in the control group (1.3, 0.7 to 2.6). At day 21, 82% of patients in the treatment group had been weaned from oxygen compared with 76% in the control group (weighted risk ratio 1.1, 95% confidence interval 0.9 to 1.3). Eight patients in the treatment group (10%) experienced electrocardiographic modifications that required discontinuation of treatment.

Conclusions Hydroxychloroquine has received worldwide attention as a potential treatment for covid-19 because of positive results from small studies. However, the results of this study do not support its use in patients admitted to hospital with covid-19 who require oxygen.

Cet article est fréquemment invoqué pour démontrer l’inefficacité de l’hydroxycloroquine dans le traitement de l’infection par le SRAS-Cov-2. Les auteurs ont l’honnêteté de dire dans le titre que leur étude, purement observationnelle, porte sur des patients atteints de Covid-19 et dont l’état nécessité, à l’admission, l’administration d’oxygène. Notons que le traitement n’est pas donné forcément immédiatement à l’admission, mais 48 heures après pour certains patients. Nous sommes donc dans une situation clinique qui n’a rien à voir avec les observations de l’équipe marseillaise. Il est vraisemblable que le traitement est trop tardif et que les patients n’excrètent pratiquement plus de virus. Curieusement, mais peut-être ce point m’a t-il échappé, à aucun moment dans cet article, je ne vois apparaître les résultats chiffrés relatifs à la mesure de la charge virale. Il est indiqué que l’acide nucléique viral est détecté chez tous les patients lors de l’inclusion, mais on ne sait pas si le virus est infectieux, car il n’y a pas eu culture des prélèvements. Il y a donc là un manque de données important, et s’il s’agit de comparer avec les études de l’équipe marseillaise, on est frappé de voir que les issues fixées par les auteurs sont le transfert en unité de soin intensif, dont on peut imaginer que, vu l’état des patients à l’arrivée, il y a une plus grande chance qu’il survienne, qu’il y ait ou non traitement, ou la survie, ou le retour à domicile, mais jamais la diminution éventuelle de la charge virale. Les auteurs notent, ce qui est tout de même étonnant, un allongement du temps QT, ce que les auteurs marseillais n’ont jamais observé. Mais ils notent, très honnêtement, we cannot rule out the possibility that this cardiac effect attributed to hydroxychloroquine were caused by Covid-19. En effet, on peut se demander si à ce stade de l’évolution de la maladie, le tissu cardiaque est atteint ou non, mais les auteurs n’ont pas fait d’examen électrocardiographique des sujets témoins en hypoxie. Il eut donc été intéressant d’analyser plus en détail l’électrocardiogramme des patients lors de leur arrivée. Par ailleurs l’adjonction des patients ayant reçu le traitement 48 h après leur admission, dans le groupe témoin (intention-to-treat), puis dans le groupe traité (as-treated) me semble être une curieuse manière de traiter les données, qui, rappelons-le sont purement observationnelles, et sont loin d’avoir en extension, les qualités méthodologiques des études de Marseille ou de Garches. La conclusion de ce travail me semble donc la suivante : l’hydroxychloroquine donnée trop tardivement n’est pas très active ou est inactive, car les malades n’excrètent probablement plus de virus. Autrement dit, cette étude vient renforcer les recommandations de l’équipe marseillaise : lancer le traitement dès le diagnostic virologique (PCR plus culture) posé et aussi précocement que possible. De plus aucun patient n’a reçu d’azithromycine. Les auteurs concluent avec probité : Finally, our study was not designed to assess the efficacy of hydroxychloroquine and azithromycine, and no conclusion about its efficacy can be reached.

Ouf, on respire. Il n’empêche que le BMJ, après avoir publié un éditorial honteux, et commissionned, not peer reviewed, publié par FERNER et ARONSON, peut, à tort ou à raison donner l’impression qu’il a pris un parti thérapeutique qui ne semble pour l’instant fondé que sur de vagues espérances, à visée lointaine : le vaccin, et les fameuses molécules de Gilead ou Givvie. À chacun de se faire une opinion. Pour ce qui me concerne, mon siège est fait. Tant que je n’aurai pas vu une étude faite dans les conditions très minutieusement décrites par Didier RAOULT et qui dirait le contraire de ce qu’il a trouvé, (je crois qu’on pourra attendre longtemps), j’affirmerai que les « autorités de santé », en interdisant l’usage de l’hydroxychloroquine dans les hôpitaux comme en médecine de ville ont très probablement aggravé les statistiques des décès. Ce n’est pas à leur honneur.