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lundi 8 juin 2020

Lundi 8 juin 2020. Chronique de l'hydroxychloroquine. Acte 6... Il faut creuser, messieurs, mesdames les journalistes !



Petites notules dérangeantes sur l'essai E-RECOVERY...
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Messieurs et mesdames les journalistes scientifiques du Monde et du Figaro, relayés par la Presse Quotidienne Régionale, détenue par les mêmes mains, n’avez-vous pas honte ?
Mais vous devriez vous couvrir de cendres, vous vêtir de sac de toile, et faire pénitence. Vous annoncez, que dis-je ? vous assénez des vérités en vous fondant sur les conclusions d’une étude randomisée en double aveugle, (en tout cas déclarée telle) selon un de ses responsables, le Pr Martin LANDRAY, qui n’est nullement infectiologue, mais spécialiste du traitement informatique des Big data (ou données massives) et des essais cliniques (en matière de maladie cardiaques chroniques, de maladies chroniques du rein, et d’hypercholestérolémie). Vous ne connaissez pas les raisons de cette étude puisque vous n’avez pas eu accès à l’introduction d’un article qui devrait paraître (ce qui n'est pas encore fait), ni aux méthodes utilisées, ni aux critères d'inclusion dans l'étude, ni aux éléments cliniques, biologiques, virologiques, radiologiques, électrocardiologiques, pharmacologiques (posologie, distribution dans l’organisme), et pas davantage aux résultats et à leur analyse statistique. Vous avez ignoré ou feint d’ignorer que l’auteur principal de l’essai n’a utilisé que de l’hydroxychloroquine, et non pas l’association hydroxychloroquine + azithromycine. Si les investigateurs avaient eu un minimum de rigueur scientifique, ils auraient distribué l’étude de cette question de l'hydroxychloroquine en trois bras : hydroxychoroquine seule, azithromycine seule, et hydroxychloroquine + azithromycine. Il aurait alors été facile de voir si l’association des deux médicaments exerce un effet synergique ou si l’azithromycine seule est active. Mais ce n’était de cela qu’il s’agissait. Il s’agissait de démontrer QUE ÇA NE MARCHE PAS le traitement de RAOULT, et pour cause puisque ce n’est pas ce traitement qui a a été soumis à l’essai.
Si vous vous rendez sur le site dont voici le lien
https://www.trialsitenews.com/university-of-oxford-ramps-up-pragmatic-recovery-trial-testing-vaccine-candidate-developed-for-covid-19/?fbclid=IwAR3YPw5VznKs9P0RHBqveQvcAzQaa6KikrREHwn19mME7tY03qvCTvfgauA, vous avez un petit choc. Trialsitenews est un site international, hébergé dans l’état d’Utah, à SALT LAKE CITY. Il  enregistre tous les essais cliniques de médicaments dont les promoteurs veulent bien lui signaler l’existence, dont l’essai du Pr LANDRAY (adjoint à l’investigateur principal, Deputy Chief Investigator) et de son collègue, le Pr Peter HORBY qui est désigné comme l’investigateur principal (Chief Investigator for the Trial). Il est curieux que ce ne soit pas lui qui ait laissé fuité les conclusions - très hâtives – de cette étude, mais celui que l’on doit donc considérer comme le porte-parole officiel de cette dernière, Martin LANDRAY. Jusque ici, me direz-vous, rien de bien grave, sans doute des légèretés intentionnelles. Mais il faut lire le titre sous lequel a été enregistré l’essai par le site Trialsitenews : University of Oxford Ramps up Pragmatic RECOVERY Trial Testing Vaccine Candidate Developed for COVID-19. Alors vous vous frottez un peu les yeux.  Le titre signifie, approximativement, "L’Université d’Oxford accélère l’essai pragmatique RECOVERY en vue de tester un vaccin candidat développé pour la COVID-19".  (J'avoue que le titre est très tarabiscoté et que ma traduction est très approximative.) Vous vous attendez donc à voir un commentaire sur de possibles essais à venir avec ce candidat. Que nenni, il s’agit d’abord de prouver qu’aucun des traitements proposés ne marche, pour laisser la voie libre à la promotion d’un vaccin : les auteurs étudient donc l’effet du Lopinavir/Ritonavir, dont il est prouvé qu’il est inefficace par diverses études notamment chinoises, la Dexaméthasone (on se demande bien pourquoi, d’ailleurs, car ce stéroïde ne peut avoir d’effet que comme anti-inflammatoire, en phase cytokinique, aucunement comme antiviral et il est connu pour avoir des effets désastreux sur les pneumonies varicelleuses de l'adulte), l’Hydroxychloroquine (seule), et l’interféron-β 1a, utilisé en aérosol. Les auteurs de l’essai semblent avoir oublié le très sérieux travail de KLIMKE et al. qui ont utilisé avec succès un aérosol d’hydroxychloroquine seule. Voir ci-dessous la référence.

KLIMKE A, HEFNER G, WILL B, VOSS U.
Med Hypotheses. 2020 Apr 27;142:109783. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109783.
L’article est en accès libre. On se demande pourquoi il n’est pas plus cité.

Cette voie d’administration est très facile à mettre en œuvre.

En somme, le but de l’étude E-RECOVERY consiste à déblayer le terrain pour permettre la commercialisation d’un vaccin.

Poursuivons notre analyse pour voir un peu plus loin. En général, il faut chercher d’où vient l’argent qui a servi à financer une étude manifestement fort coûteuse. Voici donc la liste des organisations qui ont financé ce travail.

Welcomme (c’est sans doute une erreur ; il faut lire Wellcome, je suppose)

Bon sang mais c’est bien sûr, aurait dit le commissaire BOURREL dans les Cinq dernières minutes. Bill Gates veut vacciner l’humanité entière. (Cf. l’article du Monde https://www.lemonde.fr/planete/article/2020/06/05/bill-gates-nous-ne-sommes-pas-aussi-prepares-que-nous-aurions-pu-l-etre_6041830_3244.html). Il ne fait aucun doute qu’il a les meilleures intentions de toute la terre, mais c’est tout même une manifestation d’hubris. Et c’est pourquoi il lui était nécessaire de démontrer l’inutilité des traitements en cours  pour faire prévaloir son idée. Je ne veux pas tomber dans le complotisme idiot. Bill Gates a donné beaucoup de sa fortune pour des causes humanitaires. Mais tout de même, l’essai de LANDRAY et HORBY n’a pas inclus le Remdesivir, qui se présente, ou du moins est présenté comme l’arme fatale contre le SARS-Cov-2 d’où l’essai européen EDISCOVERY qui a lamentablement capoté mais l'avait inclus dans un bras spécifique . Nous assistons là à une énorme passe d’arme entre Gilead et Bill Gates. Remdesivir contre vaccin.

En fait cette étude, plus solide en apparence que celle du Lancet, souffre des mêmes biais, à l’exception de la fraude dans la collecte des résultats et de biais supplémentaires, qui sont des omissions (Hydroxychloroquine + Azithromycine ; Remdesivir) ; nous devons aussi nous interroger sur les options philosophiques du Pr LANDRAY qui, le 13 février de cette année publiait avec trois autres auteurs un article parlant de la magie de la randomisation et du mythe de la preuve par le réel. Je ne connais que le titre de cet article, et je ne puis me fonder que sur lui, car je n’ai pas vu de résumé, et je n’ai eu encore accès au texte lui-même. Je reste donc prudent.
En voici cependant les références :

Rory COLLINS, Louis BOWMAN, Martin LANDRAY and Richard PETO.
The magic of randomization versus the myth of real-world evidence.
New England Journal of Medicine, 382, 674-678, 2020.

Je suis amené à penser que pour le Pr LANDRAY, tout est donné a priori dans l’entendement, et rien dans l’expérience : c’est du kantisme pur. Et en matière de recherche scientifique, cela s’appelle un préjugé. Les observations ? Aucun intérêt ! La tradimédecine ? Du charlatanisme ! Et pourtant, on sait que 75 % au moins des usages thérapeutiques traditionnels sont validés par l’expérience scientifique. C’est du reste un domaine dans lequel j’ai une (petite) expérience personnelle, notamment pour ce qui concerne les usages traditionnels des plantes en Asie orientale.

Voyez-vous, messieurs les journalistes, vous cherchez le sensationnel. Pour des raisons qui m’échappent, vous dézinguez notre marseillais, un compatriote, sans avoir été aux sources de ses publications (ce que j’ai fait). Vous n’avez strictement aucune compétence pour juger de la qualité d’une recherche scientifique, sauf à imaginer que vous avez fait de longues études de médecine, de pharmacie ou de science, avant de vous lancer dans le grand bain glauque des médias.

C’est pourquoi, après avoir parlé des essais encourageants obtenus avec le Tocilizumab, utilisé pour traiter les patients en phase d’orage cytokinique, c’est-à-dire gravement malades, vous avez ensuite parlé au Figaro, d’une autre molécule, curieusement utilisée elle aussi, comme l’hydroxychloroquine, pour traiter le lupus et l’arthrite rhumatoïde, et qui serait administrée aux patients les plus gravement atteints, l’Anakinra (qui vaut tout de même 247,20 euros les sept ampoules). Autrement dit, attendons que les plus atteints atteignent cette phase critique pour leur administrer des médicaments coûteux, aux effets « encourageants » (sic). Exit le Tocilizumab, intret l’Anakinra…

Jamais, vous ne semblez vous être posé la question de fond : comment faire pour éviter qu’un patient infecté n’évolue vers une forme grave de Covid-19 ? Jamais, vous n’avez été lire la littérature relative à l’incidence de Covid-19 qui s’est trouvée être inversement proportionnelle à l’incidence de la malaria, en des zones où la Nivaquine est d’usage courant. Vous me direz que les populations de ces régions sont jeunes et que les jeunes sont plus résistants et donc moins sensibles, blabla, etc. Mais nous avons eu en France des jeunes de 20 ans qui sont morts de la maladie et qui n'étaient pas à risque. Et cette explication ne tient guère la route, quand on sait qu'en Afrique, la malnutrition, la dénutrition, les parasitoses et la pauvreté sont certainement des facteurs de risque.

Bref, tout cela me paraît être du journalisme, mais en aucun  cas une information digne de foi. Je préfère lire les articles originaux des auteurs que vos commentaires approximatifs. Je ne sais quels buts poursuivent les journaux dans lesquels vous écrivez ; ce dont je sûr, c’est que ce n’est pas la vérité.

dimanche 7 juin 2020

Dimanche 07 juin 2020. Chronique de l'hydroxychloroquine. Le feuilleton continue.


Le feuilleton continue.

Dans ce qui va suivre, je vais m’efforcer d’être le plus factuel que possible. Je ne voudrais pas non plus, en restant collé aux faits, donner l’impression que je veux suggérer ou insinuer des choses désobligeantes.

Le Monde et Le Figaro, qui depuis le début de l’histoire de l’hydroxychloroquine ont constamment dénigré de manière oblique les résultats de l’équipe marseillaise, ont fait grand cas des conclusions d’un essai randomisé conduit en Angleterre par le Pr Martin LANDRAY sur l’usage de ce médicament et son inutilité pour le traitement de la Covid 19. Ils s’appuient pour ce faire sur les dépêches d’agence, en l’occurrence Reuters pour Le Monde, Reuters et l’AFP pour le Figaro, avec lesquels Martin LANDRAY semble avoir échangé et discuté ses conclusions.

Première remarque, elle porte sur la manière curieuse de faire état seulement de conclusions, sans connaître les raisons pour laquelle cette étude a été conduite (Introduction), les méthodes utilisées pour conduire l’essai (Matériels et Méthodes), les Tableaux de Résultats comparant les items étudiés (Résultats). Nous ne savons pas davantage si les données du Pr RAOULT ont été discutées contradictoirement, ce qui tout de même est la moindre des choses.

Pour que cette étude puisse être analysée, il serait nécessaire de connaître les doses d’hydroxychloroquine utilisées, la durée du traitement, les éléments pris en compte lors de l’enrôlement (quantification de la charge virale ; mise en culture du virus), l’électrocardiogramme initial, les électrocardiogrammes réalisés au cours du traitement, la numération formule, la vitesse de sédimentation, l’ionogramme (et l’évolution de ces facteurs au cours du traitement), les comorbidités éventuelles, l’examen tomographique des poumons, son évaluation et son évolution au cours du traitement, la classification des patients enrôlés en fonction du score NEWS lors de l’enrôlement, le délai écoulé entre l’apparition des symptômes et l’instauration du traitement, la charge virale à l'issue du traitement. Il n’est pas mentionné non plus que les patients ont été traités en plus à l’azithromycine. Or pour que l’étude soit totalement valide, il aurait fallu organiser un bras azithromycine seule et un bras hydroxychloroquine + azithromycine ; cela n’est pas mentionné dans les conclusions diffusées. Nous notons cependant deux points importants : les auteurs ne mentionnent pas de toxicité cardiaque du traitement et ils indiquent qu’ils ont étudié d’autres molécules dont la liste n’est pas donnée et qui sont peut-être issues de la grande industrie pharmaceutique. Les auteurs choisissent comme issues la mortalité à 28 jours, et la durée d’hospitalisation. L’étude du bras hydroxychloroquine porte sur 1542 patients comparé à un bras de patients traités par les méthodes standard. Mais il n’est rien dit sur la charge virale, ni sur l’état des poumons au début et à la fin du traitement, du moins dans les conclusions. L’essai a inclus 11 000 patients de 175 hôpitaux. Les auteurs précisent qu’ils vont publier ces résultats.

Fidèle à ma méthode, j’ai consulté ce que l’Université d’Oxford dit du Pr LANDRAY.

Voici ce que dit le site dont je donne le lien ci-dessous


Martin Landray
MB ChB, PhD, FRCP, FHEA, FASN, FBPhS, FESC


PROFESSOR OF MEDICINE AND EPIDEMIOLOGY
  • Research Director, Health Data Research UK
  • Acting Director, Big Data Institute
  • Lead, Big Data & Computing Innovation, MRC Population Health Research Unit
  • Lead, Clinical Informatics & Big Data, NIHR Oxford Biomedical Research Centre
  • Lead, Health Informatics Hub, UK Biobank
  • Honorary Consultant Physician, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
Prof Landray’s work seeks to further understanding of the determinants of common diseases through the design, conduct and analysis of efficient, large-scale clinical trials and prospective cohort studies (including UK Biobank). He has led a series of major clinical trials assessing treatments for cardiovascular and kidney disease. These have enrolled over 65,000 individuals, producing results that have changed regulatory drug approvals, influenced clinical guidelines and changed prescribing practice to the benefit of patients.
He is heavily involved in efforts to streamline clinical trials, working with regulatory agencies to facilitate efficient and cost-effective trials. He is a member of the Steering Committee of the FDA Clinical Trial Transformation Initiative, leading the Monitoring, Quality by Design, and Mobile Clinical Trials projects. He is a member of the NHS Digital Research Advisory Group and the NICE Data & Analytics External Reference Group, and leads the 21st Century Clinical Trials programme for Health Data Research UK.
Prof Landray completed medical training at University of Birmingham (UK) and specialist training in Clinical Pharmacology & Therapeutics, and General Internal Medicine at University of Birmingham. He continues to practise (sic) clinical medicine as an Honorary Consultant Physician in the Cardiology, Cardiac and Thoracic Surgery Directorate at Oxford University Hospitals NHS Trust. He is a Fellow of the Royal College of Physicians of London, the Higher Education Academy, the British Pharmacological Society, and the European Society of Cardiology.
Comme je l’ai déjà dit pour le Pr MEHRA, professeur à l’Université de Harvard, on n’est pas professeur à l’Université d’Oxford si l’on est nul. Néanmoins, je crains fort que cette étude, infiniment plus solide que l’étude scandaleuse du Lancet, ne soit frappée des mêmes imperfections que cette dernière, à l’exception de la fraude bien entendu. Le Pr LANDRAY est un spécialiste de la bioinformatique et du traitement des données massives ou Big data, comme l’indique sa fonction de Directeur en exercice du Big data institute. Il n’est pas infectiologue, mais il a beaucoup publié sur des essais cliniques qu’il a lui-même conduits ou sur des méta-analyses d’études portant sur des essais d’agents utilisés pour le traitement des sujets atteints d’hypercholestérolémie, ou pour des maladies rénales chroniques (entre autre) ou cardiaques ; mais il a dû sans aucun doute faire appel à des collègues compétents dans ce domaine. Il n’a donc pas vu de malades, et il est vraisemblable par conséquent qu’il a collecté les données traitées, exactement comme l’ont fait les quatre auteurs de l’article du Lancet, par le biais de questionnaires bien organisés en items distincts, auxquels il était facile de répondre, en posant comme hypothèse que la seule variable indépendante de leur étude était l'hydroxychloroquine, ce qui est possible, mais non prouvé.

Le Pr LANDRAY est associé à 142 publications. Il apparaît 18 fois en dernier auteur, et 19 fois en premier auteur. Son nom est associé aux autres publications, soit au titre de membre d’un consortium d’étude (CKD consortium, Cholesterol Treatment trialed’ collaborative ; Kidney disease prognosis consortium, SHARP, etc.), soit sous son nom propre. Il a conduit 5 essais cliniques en double aveugle contre placebo, 10 méta-analyses de diverses données, 6 méta-analyse d’essais cliniques randomisés. La conclusion est sans appel : le Pr LANDRAY est clairement un spécialiste des essais cliniques randomisés. J’ajoute que malgré mes efforts, j’ai pu omettre ou ajouter un article dans les diverses catégories d’études que j’ai listées et je vous prie donc de ne pas me tenir rigueur d'une possible, mais très minime erreur.

Là où les choses deviennent intéressantes c’est quand on observe que le 13 février 2020, le Pr LANDRAY était associé à un article publié dans le New England Journal of Medicine (dont je ne dirai rien ! Il a quand même retiré un article de MEHRA), 382, 674-678, 2020, et qui semble être, d’après le titre, un plaidoyer pro domo, une sorte de sécurisation des propres convictions des auteurs, ou un exorcisme préliminaire contre d'autres méthodes dont les méthodes observationnelles ou les méthodes de tradimedecine. Malheureusement, je n’ai pas eu accès au contenu de cet article qui a pour titre, tenez-vous bien :

The magic of randomization versus the myth of real-world evidence.

Les auteurs ont pour noms :
Rory COLLINS, Louis BOWMAN, Martin LANDRAY and Richard PETO.

Ainsi l’évidence portée par le monde réelle est un mythe (si j’en crois le titre) et la randomisation est magique. Il y a là une croyance qui relève d’une philosophie a priori typiquement kantienne, laquelle vomit en effet tout ce qui vient de l’expérience sensible et de l’observation. J’appelle cela un préjugé.