Dimanche 29 mars. Une vidéo très informative.

Je ne ferai pas de commentaires. La vidéo reprend des propos officiels.



https://lalettrepatriote.com/retour-sur-le-debut-de-lepidemie/?utm_medium=push


En voici une autre.

 https://youtu.be/2EhNs0RGoQ0

Samedi 28 mars 2020. Traduction partielle de l'article de l'équipe de Didier Raoult.

Il se dit tant de choses sur les travaux de Didier Raoult et de son équipe qu’il m’a paru nécessaire de vous donner la traduction de l’article que contestent certains de ses collègues notamment le Pr LACOMBE. L’article est accepté et va paraître dans International Journal of antimicrobial agents. Je me suis étonné que le Dr Xavier LESCURE ait dit, dans l’émission « C’dans l’air » que ces travaux avaient été publié dans un journal mineur et que l’un de ses co-auteurs étaient membre du comité éditorial de la revue. Je me suis donc renseigné. L’éditeur en chef du journal est J.-M. ROLAIN, effectivement de Marseille et co-signataire de l’article, un deuxième membre du bureau éditorial est P. COLSON, lui aussi de Marseille et lui aussi co-signataire. Le facteur d’impact de ce journal est de 4,615, ce qui le classe dans la catégorie des bons journaux. L’International Advisory Board est constitué de chercheurs très réputés. J’en connais quelques-uns. Ces membres appartiennent à des nationalités très différentes. Et, pour ceux que je connais, ne sont pas des complaisants.

Je vais d’abord en traduire le titre :

Hydroxychloroquine et azithromycine comme traitement de la COVID-19 : résultats d'un essai clinique ouvert non randomisé.

Et donner la liste des auteurs

Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang, Line Meddeb, Morgane Mailhe, Barbara Doudier, Johan Courjon, Valérie Giordanengo, Vera Esteves Vieira, Hervé Tissot Dupont, Stéphane Honoré, Philippe Colson, Eric Chabrière, Bernard La Scola, Jean-Marc Rolain, Philippe Brouqui, Didier Raoult.

Ces auteurs appartiennent à l’Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée-infection, à l’Université Thai Binh de médecine et de pharmacie de Tai Binh (Vietnam), à l’Université de Nice, et à une unité INSERM de Nice.

Je mettrai mes commentaires en italiques.

Je note tout d’abord que le titre indique que cet essai qualifié de clinique est bien indiqué comme un essai ouvert, non randomisé. Didier Raoult ne prétend pas avoir fait un essai clinique typique et dans les clous, comme on tend à nous le faire croire. Je commence par traduire le résumé, puis je donnerai l’essentiel des résultats.

Résumé.

"Des patients français ayant une Covid-19 confirmée ont été inclus dans un protocole à un seul bras, entre le début mars et le 16 mars, en vue de recevoir quotidiennement 600 mg d’hydroxychloroquine et leur charge virale dans des prélèvements nasopharyngés a été mesurée quotidiennement dans un établissement hospitalier. En fonction de la manière dont se présentait leur état clinique, de l’azithromycine a été ajoutée au traitement. Des patients non traités d’un autre centre, et des cas de patients refusant le protocole ont été inclus comme témoins négatifs. La présence ou l’absence de virus au jour 6 a été fixé comme point terminal de l’étude.

Six patients étaient asymptomatiques, 22 avaient des symptômes d’infection du tractus respiratoire supérieur et 8 du tractus respiratoire inférieur. (Il est donc faux de dire qu’il n’y a pas d’étude clinique comme du reste je vais le prouver)

20 cas ont été traités dans cette étude et ont présenté une diminution significative de portage viral au jour 6 qui a suivi leur inclusion dans l’étude en comparaison des témoins, ainsi qu’une diminution importante de la durée moyenne du portage (en anglais : « and much lower average carrying duration ») en comparaison de celle qui est rapportée dans la littérature. L’adjonction d’azithromycine à l'hydroxychloroquine s’est montré significativement plus efficace pour l’élimination du virus. En conclusion, en dépit de sa petite taille, notre étude préliminaire (dans le contexte, c’est ainsi que je traduis « survey ») montre que le traitement à l'hydroxychloroquine est significativement associé à une réduction ou une disparition de la charge virale et qu'il est renforcé par l'azithromycine.

(shows that hydroxychloroquine treatment is significantly associated with viral load reduction/disappearance in COVID-19 patients and its effect is reinforced by azithromycin.)
 

1. Données méthodologiques.

Il est nécessaire de donner ici, en les résumant, quelques données méthodologiques.

L’étude a été piloté par l’IHU de Marseille. Les patients qui ont reçu l’hydroxychloroquine ont été recrutés et pris en charge à Marseille. Les témoins non traités ont été recrutés à Marseille, Nice, Avignon et Briançon. Les critères d’inclusion dans l’étude étaient (a) l’âge, supérieur à 12 ans ; (b) le portage de SRAS-Cov-2 dans le prélèvement nasopharyngé, documenté par la technique de PCR (il s’agit d’une technique de biologie moléculaire), et ceci quel que soit l’état clinique.

Etaient exclus de l’étude les patients présentant une allergie à la chloroquine ou à l’hydroxychloroquine ou présentaient d’autres contre-indications au traitement par l’hydroxychloroquine, dont la rétinopathie, une déficience en G6PF et un allongement de QT (il s’agit d’une anomalie de l’electrocardiogramme) Les patientes allaitantes ou les femmes enceintes ont également été exclues, ces dernières sur la base de leur déclaration et, si nécessaire, du résultat de leur test de grossesse.

Le consentement informé et éclairé a été requis soit du patient lui-même (18 ans et plus) soit des représentant légaux pour les mineurs. Il a été indiqué à ces patients les risques et les bénéfices de l’essai. Le protocole de l’essai a été soumis à l’Agence Nationale de Sûreté des Médicaments (ANSM) et au comité d’éthique français pour révision et approbation, reçue respectivement les 5 et 6 mars 2020. L’essai a été enregistré au registre des essais cliniques de l’Union Européenne. (Par conséquent, l’essai a été jugé éthique et conforme aux directives de l’ANSM). L’étude a été conduite en suivant les instructions du Conseil international pour l’Harmonisation de l’usage de substances pharmaceutiques à destination humaine dans les bonnes pratiques cliniques, en suivant les instructions de la Déclaration d’Helsinki, ainsi que celles des procédures opératoires standard applicables dans ces cas.

L’état initial des patients a été examinés au moment de l’enrôlement et pris comme l’état de base (c’est-à-dire celui auquel on comparera les données collectées en fin d’essai), les données initiales ont été collectées et le traitement commencé au jour 0. Un suivi quotidien a été pratiqué ensuite pendant 14 jours. Chaque jour, les patients ont été soumis à un examen clinique standard et, quand la chose a été possible, un échantillon de sécrétions nasopharyngées a été prélevés. Toutes les données cliniques ont été collectée en utilisant un questionnaire standard. Tous les patients du Centre de Marseille se sont vu proposer un traitement de 200 mg de sulfate d’hydroxychloroquine, 3 fois par jour, pendant 10 jours. Dans cette phase préliminaire (les auteurs sont donc bien conscients qu’il s’agit d’un essai préliminaire et non d’un traitement miracle comme on essai de le leur faire dire dans la presse bien pensante), aucun enfant n’a été inclus dans le groupe traité, en raison des données de la littérature indiquant que les enfants ne développent en général que des symptômes bénins. Les patients qui ont refusé le traitement ou présentent des critères d’exclusion ont servi de témoins non traités à Marseille. Les patients des autres centres n’ont pas reçu d’hydroxychloroquine et ont servi de témoin. Un traitement symptomatique et des antibiotiques utilisés à titre de mesure de prévention contre les surinfections bactériennes a été appliqué par les investigateurs, fondé qu’il était par le jugement du clinicien. L’hydroxychloroquine a été fourni par la Pharmacie Nationale de France.

Les patients enrôlés dans l’essai ont été classés en trois groupes : patients asymptomatiques, patients atteints d’une infection du tractus respiratoire supérieur (abréviation : URTI pour "upper respiratory tract infection") quand ils présentent une rhinite, une pharyngite, ou une fièvre modérée et des myalgies (douleurs musculaires), patients atteints d’une infection du tractus respiratoire inférieur (abréviation LRTI pour "lower respiratory tract infection") quand ils présentent une pneumonie ou une bronchite. La présence du virus a été détectée par rtQPCR (une technique de biologie moléculaire qui permet de mesurer en temps réel la quantité de génome viral présent dans l’échantillon). La quantité d’hydroxychloroquine et de son métabolite dans le sérum des patients a été déterminé par chromatographie liquide à haute performance avec détection UV. (Point très important qui permet de savoir comment le médicament est présent dans l’organisme.) Pour quatre des patients enrôlés, 500 ml de liquide collecté de l’écouvillonnage nasopharyngé ont été (après élimination des bactéries contaminantes par des techniques éprouvées) ensemencés dans des plaques de culture à 96 puits, ensemencées dans 4 d’entre eux avec des cellules Vero E6 (4 puits et non pas 96, pour éviter de contaminer l’atmosphère de l’étuve où les plaques sont mises à incuber sans doute dans un incubateur à air-CO₂) cultivées en milieu approprié. (Pour bien s’assurer que les éventuels virus iront infecter les cellules, les plaques sont centrifugées à 4 000 x g, soit 4 000 fois l’accélération de la pesanteur). Les plaques sont examinées quotidiennement pour voir si elles présentent un effet cytopathologique (c’est-à-dire une destruction, une lyse totale, ou l’apparition de ce qu’on appelle des inclusions intracellulaires). La présence de virus extracellulaire est vérifiée au microscope électronique puis contrôlée par rtQPCR. (Pour moi, il n’y a aucun doute que ces méthodes sont rigoureuses, et conformes à toutes les bonnes pratiques de laboratoire. Je pense que bien des détracteurs des travaux de cette équipe n’en font pas autant dans les leurs.)

Le point terminal primaire de l’étude consiste à mesurer la clairance virale (c’est-à-dire le degré d’élimination du virus dans les sécrétions nasopharyngées). Puis les points terminaux secondaires sont la mesure de la clairance virale tout le temps de la durée de l’étude, un suivi clinique (température corporelle, taux de respiration longueur du séjour à l’hôpital et mortalité éventuelle), et la survenue d’effets secondaires. Des études statistiques préliminaires, fondées sur des hypothèses vraisemblables de probabilité, à savoir une chance de 50 % attribuée à la chloroquine de diminuer au jour 7 la charge virale, montrent qu’un groupe de 24 patients traités et de 24 patients non traités suffit à valider ou à invalider l’hypothèse d’efficacité du traitement. (Les critiques qui portent sur le petit nombre de patients enrôlés se gardent bien d’évoquer cette hypothèse statistique parfaitement valide.)

2. Résultats (on peut en consulter les détails dans les données complémentaires, Table1)

36 des 42 patients enrôlés et correspondant aux critères d’inclusion avaient au moins 6 jours de suivi au moment de la présente analyse. Un total de 26 patients ont reçu de l’hydroxychloroquine et 16 ont servi de patients témoins. Six patients ont été perdu pour l’étude lors du suivi en raison de la cessation du traitement. Les raisons de cette cessation sont les suivantes : trois patients ont été transférés dans une unité de soins intensifs, dont un transféré au jour 2 après l’inclusion et qui était positif par rtQPCR au jour 1, un autre transféré au jour 3 après l’inclusion et qui était positif au jour 1 et 2 qui ont suivi l’inclusion, un autre transféré au jour 4 après l’inclusion, qui était positif au jour 1 et au jour 3. Un patient est mort au jour 3 après l’inclusion et était négatif au jour 2. Un patient a décidé de quitter l’hôpital 3 jours après l’inclusion et était négatif à la PCR, au jour 2. Enfin un patient a cessé le traitement au jour 3 après l’inclusion, en raison de nausées et était positif aux jours 1, 2 et 3. (Vous noterez qu’il y a deux éléments à retenir dans ces données : (a) l’honnêteté avec laquelle ces faits sont rapportés ; (b) le fait que l’application tardive du traitement comme l’indique le transfert en unité de soins intensifs n’est pas judicieuse)

Les résultats présentés ici sont sont donc ceux qui intéressent 36 patients (20 traités à l’hydroxychloroquine, et 16 témoins non traités). Tous les patients non traités ont pu être suivis comme il est indiqué dans la méthodologie.

Quinze patients étaient des hommes (moyenne d’âge 45,1 ans). Les patients asymptomatiques représentaient 16,7 % de la cohorte, les patients avec URTI, 61,1 % et les patients avec LRTI (les plus touchés donc) 22,2 %. Tous les patients présentant une LRTI présentaient une pneumonie vérifiée par scan pulmonaire. (Il est donc faux de dire qu’il n’y a pas eu d’observations cliniques.). Les patients traités à l’hydroxychloroquine étaient en moyenne plus âgés que les patients de la cohorte témoin (51,2 ans contre 37,3 ans). Il n’y avait aucune différence significative de répartition des sexes, d’état clinique, et de la durée des symptômes avant inclusion, entre les deux cohortes. Six des patients traités à l’hydroxychloroquine ont reçu aussi de l’azithromycine (500 mg le premier jour, puis 250 mg par jour les 4 jours suivants) pour prévenir la surinfection bactérienne, sous contrôle électrocardiographique. Le suivi clinique et la survenu des effets collatéraux seront publiés dans un autre article.

L’hydroxychloroquine exerce un effet significatif sur la charge virale. La proportion de patients à PCR négatives dans les échantillons nasopharyngés diffère significativement entre les patients traités et les patients témoins, au jour 3, 4, 5 et 6 qui suit l’inclusion. Au jour 6, 70 % des patients traités à l’hydroxychloroquine étaient virologiquement guéris contre 12,5 % des patients non traités (la probabilité d’erreur dans l’expression de cette différence est inférieure à 0,001 %).

Voilà ce que je voulais dire. J’ai de l’estime pour le Dr LESCURE qui a cependant prétendu que cette publication était de complaisance, et qu’elle avait paru dans un journal mineur. J’ai tout de même été chercher où lui il avait publié : il l’a surtout fait dans un journal français, de bonne qualité certes, mais tout de même de moindre impact, Médecine et maladie infectieuse et il n'a pas des dizaines de publications. Quant au Pr LACOMBE, elle a publié en auteur sénior ou en premier auteur une dizaine d’articles dans de très bons journaux et des quantités dans des articles collectifs. C’est une spécialiste des virus des hépatites, notamment du virus de l’hépatite C, et elle s’intéresse de très près à des molécules antivirales conçues par l’industrie pharmaceutique, notamment Gilead. Le remdesivir par exemple.

Vendredi 27 mars 2020. Les raisons scientifiques qui justifient l'usage de l'hydroxychloroquine pour traite la Covid.19

Je ne suis ni urgentiste ni réanimateur. Je suis pharmacien et virologue. C’est donc dans les limites de mes compétences que je m’exprime ici. Je vais essayer d’expliquer en termes simples les fondements scientifiques du choix fait par le Pr Raoult d’utiliser la chloroquine ou l’hydroxychloroquine pour traiter des patients atteints par le SRAS-CoV-2 responsable de la Covid-19.

(a) Une cellule vivante est limitée par une membrane souple et déformable, appelée membrane cytoplasmique ou membrane plasmique. Elle peut se déformer au moins par trois processus différents : les puits à clathrine, les caveolae, et la déformation normale dans laquelle intervient une molécule appelé l’actine (je vais y revenir) qui aboutit à la formation de petites vacuoles appelées des endosomes.

(b) Pour exprimer son pouvoir infectieux, un virus doit faire en sorte que son génome (la structure de DNA ou de RNA qui porte son information génétique) rentre dans le cytoplasme de la cellule, de façon à utiliser à son profit les mécanismes cellulaires indispensables, notamment, à la production de protéines.

(c) Pour rentrer dans une cellule, un virus reconnaît à la surface de cette dernière une molécule incluse dans la membrane cytoplasmique, à la suite de quoi se trouve enclenché le processus dit d’internalisation.

Le SRAS-CoV-2 responsable de la Covid-19 reconnaît, je l’ai déjà dit, une molécule appelée ACE de la classe 2. Il s’agit d’une ectopeptidase membranaire qui est capable de couper l’angiotensine 1 en angiotensine 2. Ces molécules interviennent dans la vasoconstriction et la régulation de la tension artérielle. Après avoir étudié la bibliographie sur ce sujet, il apparaît que si le CoV2 utilise certainement et surtout les puits à chlathrine, il utilise aussi les caveolae et les endosomes. Là ne s’arrête pas l’histoire. Dans les trois cas de figures, la petite portion de membrane qui limite la vacuole possède une enzyme appelée ATPase V. Cette enzyme expulse des protons dans le milieu extérieur. Les protons sont des ions qui interviennent dans l’acidité. Plus il y en a et plus le milieu est acide. Les vacuoles formées par l’un de ces mécanismes ne font en réalité qu’enclore une portion de milieu extracellulaire et, éventuellement, ce que l’on appelle un élément figuré, dont la taille varie, mais qui, pour les virus, est de l’ordre de 50 à 100 nm (en moyenne ; il y en a des plus gros, il y en a des plus petits). L’ATPase expulse des protons dans la lumière de la vacuole qui s’acidifie. Elle va fusionner avec de petites formations appelées lysosomes qui sont bourrées d’enzymes, dont nombre comme les cathepsines peuvent couper des protéines. L’intérêt de cette notion d’acidité est que les enzymes des lysosomes n’agissent qu’en milieu acide. Vous me suivez ?

Nous avons donc un Coronavirus englobé dans une vacuole puis dans un endolysosome après fusion de la susdite avec ce lysosome. C’est là que les choses deviennent intéressantes. Le Coronavirus est un virus dit enveloppé à la surface duquel émergent des projections ou spicules. Ces spicules sont responsables de la reconnaissance de l’ACE2, mais pas que. En milieu acide, ils sont coupés par les enzymes protéolytiques, et engendrent un produit de coupure qui a des propriétés fusionnantes. L’enveloppe du virus va donc fusionner avec la membrane limitant l’endosome ou l’endolysosomes, c’est à dire mettre en continuité son enveloppe membraneuse avec cette membrane limitante. Que pensez vous qu’il arrive ? Le contenu jusque là protégé par l’enveloppe rentre comme un intrus dans le cytoplasme et (je passe sur les détails moléculaires), il va produire très rapidement des protéines qui permettent sa multiplication et d’autres protéines la formation de sa structure. Vous me suivez toujours ?

Point n’est besoin, là encore, de sortir de normal sup ou de polytechnique pour comprendre que si vous empêchez l’acidification des endosomes et des endolysosomes, vous empêcher les enzymes lytiques d’agir, et donc vous empêcher le virus de déverser son génome dans le cytoplasme.

Il va de soi que des molécules inhibitrices des fichues protéases des lysosomes ont aussi cette propriété. Il en existe. Elles sont soit toxiques, soit très coûteuses.

Voilà pourquoi la chloroquine et l’hydroxychloroquine ont tété utilisée par le Pr RAOULT pour traiter des patients infectés. Les fondements rationnels et scientifiques sont tout à faite solides. Et c’est pourquoi il faut commencer le traitement non pas quand tout est grave, mais dès qu’il y a des symptômes et la certitude d’une infection.

Voir : https://www.youtube.com/watch?v=JKY1i7IpK3Y 

Mercredi 25 mars 2020. Il ne t'est pas permis de guérir un jour de sabbat... à propos de la chloroquine.

Il ne t’est pas permis de guérir le jour du sabbat…

J’ai écouté très attentivement l’émission C dans l’air, consacré hier au traitement de la Covid-19 par la chloroquine, préconisé par le Pr RAOULT. Je devrais dire plutôt au procès de légèreté intenté au Pr RAOULT tout au long de l’émission par les intervenants.

Il y avait, outre l’excellente Caroline ROUX, le Pr BERGMAN, PU-PH à l’Hôpital Lariboisière et spécialiste de médecine interne. Il a été membre de la commission des autorisations de mise sur le marché ; c’est incontestablement un homme compétent. Il y avait aussi le président du comité d’éthique de l’INSERM, Hervé CHNEIWEISS, spécialisé en neuro-éthique, le Dr Xavier LESCURE, infectiologue à l’Hôpital Bichat, et une journaliste du Figaro, responsable de la rubrique santé.

Je note qu’aucun des intervenants n’a dit que le Pr RAOULT avait truqué ou publié des résultats faux.

Mais peut-on attendre de l’impartialité de la part du président du comité d’éthique de l’INSERM, nommé par son président, le Pr LEVY, ennemi notoire de Didier RAOULT, à l’Institut duquel il a refusé le label de l’INSERM ? Faut-il rappeler que madame BUZYN, épouse de monsieur LEVY a fait placer le plaquénil, jusqu’ici en vente libre, dans le tableau II de substances vénéneuses le 13 janvier 2010, peu avant par conséquent qu’elle ne quitte le ministère de la Santé pour prendre la tête de liste de la LREM aux élections municipales parisiennes. Bien entendu, il ne faut pas faire de procès d’intention, mais on peut penser que son mari lui a parlé de cette molécule parfaitement connue depuis des dizaines d’années.

Peut-on accepter qu’un homme de la taille du Pr BERGMAN ose suggérer qu’on ne sait pas si la maladie est immunisante, alors qu’on dépense des millions pour mettre au point un vaccin ? Peut-on accepter qu’un homme, manifestement raisonnable, mais gêné aux entournures, avance que les résultats de Didier RAOULT ont été publiés dans un journal mineur, alors que ce dernier et son équipe ont produit depuis le début mars 7 papiers dans le meilleur journal international consacré aux agents antibactériens et antiviraux, l’International Journal of antimicrobial agents ? Je ne parle pas de la journaliste du Figaro qui depuis des jours publie des articles pleins de sous-entendus et de dénigrement des travaux de RAOULT.

On accuse ce dernier d’avoir fait un essai clinique qui ne correspond pas aux critères internationaux définis pour leur mise en place. Mais notre Didier n’a jamais prétendu qu’il avait fait un essai clinique classique ; il a mis au point un traitement qui lui paraissait adapté, et il en a publié les résultats, lesquels n’ont pas été contestés d’ailleurs. Ce qui est contesté c’est qu’ils aient la moindre valeur probante en ce qui concerne l’efficacité de la chloroquine. L’avenir nous dira ce qu’il en est et il nous le dira très bientôt

Cette histoire me rappelle étrangement le procès que par trois fois au moins, les pharisiens ont fait à Jésus : il guérit l’homme à la main séchée dans la synagogue de Capharnaüm, il guérit le paralytique de la piscine de Bezatha, il guérit l’aveugle né, et il GUERIT le jour du sabbat, en dehors des règles de la loi. Et à ces trois reprises on dit ou on fait dire à Jésus : il ne t’est pas permis de guérir le jour du sabbat. Il y a même un passage où les pharisiens reprochent à ceux qui se pressent près de Jésus en ce jour béni, « venez un autre jour pour vous faire guérir », du genre « attendez qu’on lance un essai clinique ».

L’attitude de ces personnalités, dont je ne mets nullement en doute la bonne foi, me rappelle celle de ces pharisiens. La loi, rien que la loi. Et la compassion dans tout cela ?

Mardi 24 mars 2020. Didier Raoult a mille fois raison.

Comme je l’ai déjà dit, un virus ne peut se multiplier que dans une cellule vivante. Point n’est besoin de sortir de polytechnique pour comprendre, par conséquent, qu’il doit y entrer d’abord pour exprimer son pouvoir infectieux.

Dans tous les cas, le virus doit d’abord reconnaître, à la surface de la cellule, ce que l’on appelle un récepteur. Il y a une spécificité de reconnaissance entre la cellule cible et le virus. C’est ce qui va déterminer le type de cellule qu’un virus donné va infecter. Le SRAS-CoV-2 responsable de la pandémie actuelle reconnaît une molécule de surface, appelée ACE pour angiotensin-converting enzyme, enzyme responsable de conversion de l’angiotensine I en angiotensine II.  (En fait il existe deux types d’ACE, la 1 et la 2 ; le récepteur du SRAS-CoV-2 est l’ACE2). Il se trouve que les cellules de l’épithélium pulmonaire expriment de hauts niveaux d’ACE. Il est important de comprendre que l’ACE est membranaire.

Quand un virus a reconnu son récepteur cellulaire, il peut pénétrer dans la cellule par trois mécanismes différents : (a) l’endocytose convoyé par des récepteurs et ce que l’on appelle des vésicules encroûtées ou puits à clathrine ; (b) la fusion de son enveloppe (pour les virus enveloppés) avec la membrane plasmique ; (c) la traversée directe.

Tous les virus peuvent rentrer en utilisant le premier mode d’endocytose. De quoi s’agit-il ? Les cellules forment en permanence ce que les anglais appellent les coated pits et les français des puits encroûtées. Il s’agit de petites invaginations de la membrane cytoplasmique, doublées sur leur face interne par une molécule que l’on appelle la clathrine. Au fur et à mesure que la clathrine s’accumule, le puits grandit en formant un col, puis le tout finit par se fermer et donne naissance à un endosome. Nous allons voir que c’est la suite qui est intéressante. En général, le récepteur n’est pas forcément exprimé dans la partie de la membrane incluse dans un puits encroûté. Mais le complexe virus-récepteur est mobile dans la membrane plasmique et finit par tomber dans un de ces fameux puits et donc dans un endosome.

Le deuxième mode n’intéresse que les virus enveloppés. Souvent ces virus expriment dans leur enveloppe des spicules ayant des propriétés fusionnantes. Dans ce cas (exemple, le virus respiratoire syncytial, ou le virus de Sendaï). Dans ce cas l’enveloppe virale fusionne avec la membrane plasmique et délivre directement son contenu dans le cytoplasme de la cellule.

Le troisième mode, à ma connaissance, intéresse surtout les virus oncogènes enveloppés et les Reovirus.

Il y a de bonnes raisons de penser, comme l’indique ce résumé (je le laisse en anglais) que le SRAS-CoV-2 utilise le premier mode de pénétration dans la cellule, celui de la voie endosomique/lysosomique :

"The first steps of human coronavirus NL63 (HCoV-NL63) infection were previously described. The virus binds to target cells by use of heparan sulfate proteoglycans and interacts with the ACE2 protein. Subsequent events, including virus internalization and trafficking, remain to be elucidated. In this study, we mapped the process of HCoV-NL63 entry into the LLC-Mk2 cell line and ex vivo three-dimensional (3D) tracheobronchial tissue. Using a variety of techniques, we have shown that HCoV-NL63 virions require endocytosis for successful entry into the LLC-MK2 cells, and interaction between the virus and the ACE2 molecule triggers recruitment of clathrin. Subsequent vesicle scission by dynamin results in virus internalization, and the newly formed vesicle passes the actin cortex, which requires active cytoskeleton rearrangement. Finally, acidification of the endosomal microenvironment is required for successful fusion and release of the viral genome into the cytoplasm. For 3D tracheobronchial tissue cultures, we also observed that the virus enters the cell by clathrin-mediated endocytosis, but we obtained results suggesting that this pathway may be bypassed."

Entry of Human Coronavirus NL63 into the Cell.

Aleksandra Milewska,a,b Paulina Nowak,a,b Katarzyna Owczarek,a,b Artur Szczepanski,a,b Miroslaw Zarebski,c Agnieszka Hoang,c Krzysztof Berniak,c Jacek Wojarski,d Slawomir Zeglen,d Zbigniew Baster,e Zenon Rajfur,eKrzysztof Pyrca,b

Journal of Virology, 92 (3), plie01933-17, 2018. DOI: 10.1128/JVI.01933-17

Dans la réalité la fixation du SRAS-CoV-2 à la cellule est sensiblement plus complexe, mais n’invalide pas ce qui vient d’être dit. Notons aussi que les auteurs ci-dessus ont des résultats suggérant que la voie des vésicules à clathrine peut être court-circuitée. On peut penser qu’ils évoquent une entrée par fusion directe de l’enveloppe virale et de la membrane cytoplasmique.

Un schéma (équipe du Pr RAOULT ; https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105938 ) explique (de manière un peu compliquée certes) comment pourrait agir l’hydroxychloroquine. Vous pouvez le consulter grâce au lien.

Vous voyez que le virus rentre par endocytose et que dans l’endosome tardif, le pH diminue, l’acidité augmente. Cette acidification est nécessaire pour que le virus puisse déverser son génome dans le cytoplasme cellulaire par activation d'une protéine virale de fusion. Si l’on empêche l’acidification de l’endosome tardif (ce que font la chloroquine et l’hydroxychloroquine) on diminue ou inhibe la rentrée définitive du virus dans le cytoplasme. La recommandation qui est faite par les autorités de santé de réserver l’hydroxychloroquine au cas grave est une ineptie. C’est au début du cycle infectieux qu’il faut agir.

L’équipe de Didier Raoult se fonde sur les travaux de BURKARD et al. PloS Pathog, 10 :e1004502, 2014 quant au mode d’entrée du virus dans la cellule. L’article de ces chercheurs est intitulé Coronavirus cell entry occurs through the endosomal/lysosomal pathway in a proteolysis-dependant-manner.

Lundi 16 mars 2020. A propos du Coronavirus...

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Certains de mes lecteurs le savent, d'autres non. J'ai enseigné la virologie pendant près de 40 ans à la Faculté de pharmacie de Strasbourg (qui comptaient deux unités INSERM et trois unités CNRS, faisant de cette faculté, la première de France dans pratiquement tous les domaines étudiés par le Comité National d'Evaluation). Je voudrais dire ici plusieurs choses importantes.

La première c'est que les critiques faites au gouvernement sur la gestion de la crise du Coronavirus sont infondées. Je ne suis pas, on le sait, un inconditionnel de LREM. Mais quand quelque chose est bien fait, il est normal de le reconnaître. Je pense que le Dr VERAN est un grand ministre de la santé. On reproche au gouvernement d'avoir maintenu le premier tour élections municipales. Pour maintenir cette critique, il faudrait prouver scientifiquement que ce maintien a contribué à la propagation de l'épidémie. C'est loin d'être démontré : solution hydro-alcoolique à l'entrée des bureaux de vote et sur la table des scrutateurs, respect des distances de sécurité (minimum 1 m), vérifiées par des agents municipaux. Non. Que n'aurait-on pas dit si ces élections avaient été annulées ? Manipulation, déni de démocratie, etc. En revanche, compte tenu de la situation épidémiologique, il est sans doute indispensable de reporter le second tour.

La seconde a trait aux raisons de la gravité de la situation.

La gravité de la situation dépend de quatre facteurs : (a) le virus est nouveau, la population est dite pour cette raison naïve. (Le cas de la grippe est tout à fait différent, car nous avons tous fait une grippe plus ou moins forte, et même si les souches varient d'une année à l'autre, il y a quand même une certaine immunité de masse résiduelle.) Tout le monde est sensible au Coronavirus ; (b) il existe un pourcentage non négligeable de sujets infectés qui ne font aucun symptômes et sont pourtant contagieux. Le Dr TIMSIT, de l'Hôpital BICHAT estimait ce matin, au cours d'un Webbinar, à 30-35 % cette part de la population ; (c) la maladie peut prendre trois formes : l'une est relativement bénigne, et frappe 80 % des sujets infectés et symptomatiques (fièvre, toux sèche, maux de tête, quelquefois vomissements et diarrhées) qui guériront spontanément en quelques jours et seront très probablement immunisés, l'autre frappe 15 % des sujets infectés qui après quelques jours d'incubation et le développement des symptômes susdits, vont présenter des troubles respiratoires d'intensité variable mais nécessitant une hospitalisation (oxygénothérapie ou respirateurs ; enfin 5 % des sujets infectés vont faire une forme gravissime, relevant des services de réanimation et justifiant des interventions lourdes (intubation, trachéotomie). C'est dans cette population que vont survenir des décès ; en général (mais pas exclusivement), les sujets à forme gravissime ont plus de 70 ans (d'autres disent 80), et ont souvent d'autres maladies : antécédents pulmonaires, cardiaques, traitement anticancéreux ou immunosuppresseurs, diabète. Des sujets plus jeunes peuvent faire ces formes gravissimes, sans aucun doute, mais souvent ils ont fumé et donc ont un poumon de tabagique ou ils ont pris de l'ibuprofène qui vient aggraver leur état ou présentent une maladie associée (cancer). (d) Comme tout le monde est réceptif, que 15 % de sujets symptomatiques doivent être hospitalisés, imaginez une situation ou 30 millions de Français seraient infectés et présenteraient des symptômes ; 15 % seraient des atteintes graves, soit 4.500.000 cas, et nécessiteraient   une hospitalisation. Les hôpitaux ne pourraient pas faire face, d'autant que du personnel soignant pourrait lui-même être contaminé. Bien entendu on peut imaginer une sorte d'étalement naturel du pic épidémique, mais on resterait très au-delà des capacités d'accueil des hôpitaux.

Les mesures de confinement, de fermeture des institutions et commerces non essentiels, des établissement d'enseignement (nombre d'enfants peuvent être des porteurs sains de virus) relèvent donc de la sagesse. Il nous faut faire preuve de solidarité, de civisme.

Reste enfin la question de la "survie" du virus hors de l'organisme humain. Le virus est fragile, car il est enveloppé, et ne garde guère son pouvoir infectieux au-delà de quelques heures (4 h). Les travaux qui rapportent que l'on en retrouve pendant 9 jours ne disent pas si ce qui est retrouvé au bout de 9 jours est infectieux, mais soulignent sans doute qu'il est possible de trouver des traces moléculaires (et non infectieuses) du virus pendant ce laps de temps.

Enfin, le virus est détruit par les solvants des lipides, par l'eau savonneuse, l'eau de Javel dilué. L'usage d'un gel alcoolique est utile, mais moins que ne l'est le lavage régulier des mains à l'eau savonneuse.

Il est important que nous soyons solidaires les uns des autres, civiques, et que donnions notre plein accord à des mesures qui paraissenyt contraignantes mais sont scientifiquement justifiées.

Samedi 15 février 2020. A propos de mon silence...

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Mes lecteurs fidèles ont remarqué que j’ai cessé depuis quelques semaines de produire mes billets de Blog. Il me semble que le silence est pour l’instant la meilleure attitude à adopter devant la situation qui est celle de notre patrie. Je suis stupéfié de l’incapacité des responsables politiques à identifier les raisons de cette décomposition sociale. Il y a, bien sûr, des raisons propres au système démocratique que les Français ont adopté. TOCQUEVILLE en a très bien analysé les dérives et l’évolution pour ce qui concerne la démocratie américaine, laquelle, cependant, se démarque de la nôtre sur bien des points. Mais cette décomposition a d’autres raisons spécifiquement française : (a) le relativisme moral, enseigné, diffusé, magnifié par l’éducation nationale, par les médias, par le monde de la culture, et qui tire son origine de la philosophie dite des Lumières, (b) le laïcisme qui n’est autre que l’athéisme, dirigé spécialement contre le catholicisme, (c) la prétention de l’État à régenter les moindres détails notre vie privée, au motif de faire notre bonheur, malgré nous, (d) l’arrogance des élites autoproclamée, (e) l’absence totale de toute normative morale.

Quatre événements récents viennent illustrer mon propos. (a) L’affaire des gilets jaunes à laquelle ce gouvernement n’a rien compris, et qui lui a permis d’abord de laisser faire les casseurs afin de disqualifier le mouvement, et ensuite de le réprimer avec la plus grande violence. Tout le monde le sait. Inutile donc de gloser. (b) L’affaire de la PMA dans laquelle ce gouvernement s’est engouffré pour faire plaisir à une minorité agissante et puissante, constituée d’une part des partisans LGBT, et d’autre part des sociétés maçonniques. Illustrative à cet égard est la réflexion de monsieur MACRON à Pascale MOLINIER, présidente des associations familiales catholiques : "votre problème, c'est que vous croyez qu'un père est forcément un mâle." Je vous laisse apprécier la pertinence et l’élégance du propos. (c) L’affaire des retraites, à laquelle personne ne comprend plus rien,  qui n’est pas universelle, et qui remplace une usine à gaz par une centrale nucléaire. (d) Et enfin, la plus désolante, l’affaire Benjamin GRIVEAUX. Celui qui a divulgué la vidéo mettant en scène l’ex-candidat à la mairie de Paris, est, de mon point de vue personnel, un salopard. Quant à notre Benjamin, il a été bien imprudent ou bien naïf.

"Principis est virtus maxima nosse suos."

(Martial. Livre VIII, Épigramme 15)

La première qualité du Prince est de connaître ses sujets.

Ni le Prince, ni les principicules qui l’entourent ne nous connaissent. C’est bien là le drame. Ils ne connaissent qu’eux-mêmes.