Mardi 31 mars. Traduction du deuxième article du Pr Raoult et retour d'un ami africain.

Analyse du deuxième article en préparation du Pr RAOULT. Consultable sur le site IHU-Méditerranée Infection.

Mes commentaires sont en italiques. Le billet est un peu long et il intéressera surtout les spécialistes. Si je traduis cet article, c’est pour répondre au Pr MOLIMARD qui prétend qu’il n’est pas éthique d’instaurer un traitement quand on en connaît pas le résultat. Cette opinion apparue sur le site du Figaro a disparu. On peut comprendre pourquoi cette imprudente opinion a été effacée quand on sait que le premier essai a été approuvé par l’ANSM et par le Comité d’éthique d’IDF, et que le second l’a été par le comité d’éthique de l’Hôpital de la Timone et que lorsqu'on lance "un essai clinique dans les règles", on ne sait pas davantage ce qu'il va en advenir.

1. MÉTHODOLOGIE.

Généralités.

L’étude a été conduite à l’Institut Hospitalo-Universitaire de Marseille Méditerranée Infection. Les patients dans les sécrétions nasopharyngées desquels on avait détecté du RNA viral du SARS-CoV-2 par la technique de la PCR ont été admis dans le service de maladies infectieuses. Il faut noter que 6 des patients enrôlés dans notre institut, et qui ont été décrits dans notre premier papier, ont été inclus dans notre étude, avec un suivi de 6 jours, pour un suivi plus long.

Lors de leur admission, les patients ont été classés en deux catégories : (a) des sujets présentant des signes d’infection du tractus respiratoire supérieur (abréviation URTI) comme une rhinite et/ou une pharyngite, et/ou une fièvre de faible intensité et des myalgies (douleurs musculaires) ; (b) des sujets présentant des signes d’infection du tractus respiratoire inférieur (abréviation LRTI) et présentant des symptômes de pneumonie ou de bronchite. Le moment de l’apparition des symptômes et celui de l’admission, et le moment écoulé entre l’apparition des symptômes et l’instauration du traitement a été documenté. Des facteurs de risque pour le développement dune COVID-19, comprenant l’âge avancé, un cancer, une maladie cardio-vasculaire, du diabète, ainsi qu’une maladie pulmonaire chronique obstructive, de l’obésité ou l’administration d’un traitement immunosuppresseur quel qu’il soit ont été également documentés.

Le score dit National Early Warning Score (NEWS) ou score d’alerte précoce pour les patients atteint de COVID-19 est enregistré lors de l’admission dans le service et pendant tout le suivi. Le score NEWS est calculé à partir des paramètres suivants : âge, rythme respiratoire, saturation en oxygènen température, pression sanguine systolique, pouls, et degré de conscience. Il a été défini 3 catégories de risque pour la détérioration clinique : un score faible (NEWS 0-4), un score intermédiaire (NEWS 5-6) et un score élevé (NEWS ≥ 7) pour les patients atteints de COVID.

Ont été aussi documentés la nécessité d’avoir recours à l’oxygénothérapie, le transfert en unité de soins intensifs et la longueur du séjour dans le service des maladies infectieuses.

Les patients ont également été soumis à une tomographie pulmonaire non augmentée à faible dose, lors de l’admission ou aussitôt après. Tous les clichés ont été analysés par des radiologues expérimentés en radiologie du poumon, et elles ont été classées comme compatibles ou non compatibles avec une pneumonie. Les images déclarées compatibles mettent en évidence des opacités périphériques multifocales à fond vitreux avec ou sans réticulation, ou des consolidations alvéolaires ou des profils dits « crazy paving ».

Des écouvillonnages nasopharyngés ont été collectés quotidiennement jusqu’à la décharge, avec quelques exceptions. Quelques patients qui n’avaient plus de décharge virale ont également été prélevés lors de leur suivi dans notre département n’hébergeant pas de patients à COVID-A9. Le RNA du SARS-CoV-2 est mesuré par rtQPCR (pour real-time reverse transcription polymérase chain reaction), en utilisant un système de sonde ciblant le gène codant la protéine d’enveloppe dite E, comme il a été décrit. Les résultats sont considérés comme négatifs (pas de RNA viral), après un seuil de cycles ≥ 35 (ceci signifie que lorsque que l’on fait 35 cycles d’amplification en utilisant la sonde convenable et que l’on ne trouve pas traces de gène amplifié, le prélèvement est considéré comme négatif. C’est, selon moi, un seuil très exigeant et très discriminant).

Des cultures ont été tentées chez une série de patients sélectionnés de manière aléatoire. Une aliquote de 500 mL de liquide collecté des écouvillonnages nasopharyngés (traités de manière classique pour éliminer les bactéries contaminantes) est mis en culture sur des cellules Vero E6 (voir mon résumé publié sur Politis-Philippe). La présence du virus est détectée par l’apparition d’un effet cytopathologique dans les cellules et par l’observation au microscope électronique du virus dans le milieu de culture. L’identité de ce virus est alors vérifié par rtQPCR.

Traitement.

Les patients qui ne présentent aucune contre-indications (comme l’indique un document mis en supplément N°1) se voient proposer un traitement de 200 mg d’hydroxychloroquine 3 fois par jour combiné à de l’azithromycine (500 mg le premier jour, puis 250 mg par jour pendant les 4 jours suivants). Quatre patients présentant des signes de pneumonie et un score NEWS ³ 5 sont traités additionnellement par un antibiotique à large spectre (ceftriaxone). Des électrocardiogrammes (ECG) sont réalisés pour chaque patient avant le traitement et deux après le début de ce dernier. Tous les ECG sont analysés par un cardiologue sénior. Au vu des résultats des ECG, le traitement n’est pas instauré ou il n’est pas poursuivi quand le QTc (formule de Bazett) est supérieur à 500 ms et que l’estimation du rapport bénéfice risque est estimé comme compris entre 460 et 500 ms. Le traitement n’est pas instauré quand il y a suspicion de canalopathie cardiaque et le rapport bénéfice risque est discuté quand il apparaît à l’ECG d’autres anomalies significatives (par exemple vagues Q anormales, hyrpertrophie ventriculaire gauche, bloc de branche fasciculaire gauche). De plus, on intertompt l’administration de toute molécule susceptible de prolonger l’intervalle QT pendant le traitement. Des traitements symptomatiques, y compris l’oxygénothérapie, sont instaurés si nécessaire. Un ionogramme et la vérification des taux sériques de potassium sont systématiquement pratiqués à l’admission. Des analyses biochimiques sanguines classiques, sot réalisées si nécessaire.

Critères de décharge. (Il faut entendre ici le mot en un double sens : plus d’excrétion virale, et retour dans une autre unité ou à son domicile.)

Les critères de décharge ont été modifiés au cours de l’étude. Initialement, des patients qui ne présentaient plus de virus dans des prélèvements nasopharyngées après deux épreuves de rtQPCR et un nombre de cycles ³ 35 ont été considérés comme déchargés. A partir du 18 mars, les patients dont un prélèvement nasopharyngé unique est négatif après 34 cycles de rtQPCR a été considérés comme déchargés ; ils sont retournés chez eux ou ont été transférés dans une autre unité pour la poursuite du traitement. Enfin, en raison de l’impérieuse nécessité d’admettre de nouveaux patients, non traités, ceux qui l’avaient été et avait une rtQPCR négative après moins de 34 cycles, et présentait une bonne issue clinique et une bonne compliance au traitement ont été également considérés comme capable de quitter l'unité (discharged). Quand la chose a été possible, un suivi ultérieur a été poursuivi dans d’autres unités ou lors de consultations dites externes (patients rentrés chez eux, et se faisant suivre régulièrement à l’hôpital).

Critères de contagiosité.

Des patients dont les résultats sont négtaifs après une rtQPCR < à 34 cycles sont considérés comme pouvant être contagieux. Cette opinion est fondée sur des résultats d’une étude montrant que les cultures sont négatives dans les conditions décrites plus plus. Les patients présentant une culture positive sont considérés comme contagieux.

Issue.

Les point terminaux primaires ont été les suivants : (a) évolution clinique agressive nécessitant une oxygénothérapie ou un transfert dans une unité de soins intensifs ; (b) contagiosité évaluée par PCR et culture ; (c) durée du séjour dans l’unité des maladies infectieuses.

Statistiques.

La variation de positivité des cultures est évaluée statistiquement par la proportion de variance du nombre de cycles de PC et considérée comme adéquatement correspondante si le coeeficient de détermination (statistique R2) est > 50 %.

Considérations éthiques.

Le protocole a été approuvé par le comité d’éthique de l’Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée Infection (N° : 2020-01). L’étude a été conduite selon les bonnes pratiques cliniques recommandées par la Déclaration d’Helsinki et ses amendements. (Ceci pour répondre au Pr MOLIMARD.)

2. RÉSULTATS.

Démographie et état clinique des patients lors de l’admission.

Une cohorte de 80 patients présentant une COVID)19 confirmée, ont été hospitalisés à l’Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée Infection (N = 77) et dans l’Unité COVID-19 temporaire (N=3) avec des dates d’admission s’étendant du 3 au 21 mars 2020. Tous les patients qui avaient déjà reçu le traitement hydroxychloroquine + azithromycine pendant au moins 3 jours et qui avaient été suivis au moins six jours ont été inclus dans cette analyse (cette remarque indique combien l’équipe du Pr Raoult est honnête et ne cherche pas à dorer la pilule). L’âge médian des patients est de 52 ans (il n’est pas question ici de « mean age » ou moyenne d’âge, mais de « median age », c’est à dire de l’âge au-dessus duquel le nombre de patients est égal à celui qui sont en-dessous de cet âge), et la gamme d’âge des patients va de 18 à 88 ans, avec un sex ratio de 1,1. Parmi ces patients, 57,5 % présentaient au moins une condition chronique connue pour être un facteur de risque prédisposant à une forme sévère de COVID-19, dont les plus fréquents étaient l’hypertension, le diabète, une maladie respiratoire chronique. Le temps moyen écoulé entre le début des symptômes et l’hospitalisation était de 5 jours, le plus long renseigné étant de 17 jours. 53,8 % des patients avaient des symptômes de LRTI et 41,2 % des symptômes d’URTI. Seulement 15 % des patients étaient fébriles. Quatre patients étaient des porteurs asymptomatiques. La plupart des patients avaient un faible score NEWS (92 %) (Ce qui, une fois de plus indique la nécessité d’agir au début de l’infection.) Enfin, 53,8 % des patients avaient des signes radiologiques compatible avec une pneumonie. Le nombre moyen de cycle de rtQPCR était de 23,4 (ce qui effectivement prouve la présence abondante ou très abondante de RNA viral dans le prélèvement nasopharyngé.)

Traitement à l’hydroxychloroquine et à l’azithromycine.

Le temps moyen écoulé entre le début des symptômes et l’instauration du traitement était de 4,9 jours (de nouveau, nécessité d’agir très vite) et la plupart des patients ont été traités dès l’admission ou un jour après (93,7 %). Sur 80 patients, 79 ont été traités quotidiennement pendant la totalité de la durée de l’étude, qui a duré un maximum de 10 jours. Chez l’un des patients, le traitement a dû être arrêté au jour 4, car, bien toléré, il présentait un risque potentiel d’interaction avec un autre médicament. Les événements indésirables (adverse events) se sont révélés rares et mineurs. Ces résultats sont présentés dans les Tableaux E et 3. (je ne les joins pas, car l’article les commente très bien).

Évolution clinique (Clinical course).

La majorité des patients (65 sur 80, soit 81,3 %) ont présenté une issue clinique favorable et quittent l’unité au moment de la rédaction de cet article aves scores NEWS faibles (61 sur 65, soit 93,8 %). Seulement 15 % des patients ont nécessité une oxygénothérapie, et trois ont été transférés dans une unité de soins intensifs, dont deux ont vu leur état s’améliorer et son retournés dans l’unité des maladies infectieuses. Un patient de 74 ans étaient encore en unite dé soins intensifs au moment de la rédaction de cet article. Enfin, un patient de 86 ans qui n’avait pas été transféré dans une unité de soins intensifs est mort dans l’unité des maladies infectieuses (Voir le Tableau supplémentaire 1).

Contagiosité contrôlée par PCR et par culture.

Une chute rapide de la charge virale dans les prélèvements nasopharyngés, évaluée par PCR et par culture ; 83 % des prélèvements étaient devenus négatifs au jour 7 et 93 % au jour 8. Le nombre de patients présumés contagieux (nombre de cycles < 34) a décru régulièrement et a atteint la valeur zéro au jour 10 (ce point est intéressant, car il indique que des porteurs asymptomatiques peuvent être traités de façon telle qu’ils ne sont plus contagieux au bout de 10 jours de traitement). Une diminution marquée est notée après six jours de traitement. Après 10 jours de traitement, deux patients seulement étaient encore présumés contagieux avec un nombre de cycles de PCR de 32 et de 29 respectivement. La proportion de patients présentant un nombre de cycle > 34 diminue significativement avec le temps (R² = 0,9) (ce qui est un excellent coefficient). Les cultures des prélèvements nasopharyngés étaient négatives chez 97,5 % des patients au jour 5. Le nombre de patients contagieux (culture positive) a décru après trois jours de traitement (voir la Figure 2). Après 5 jours de traitement, deux patients seulement étaient encore contagieux. Au jour 8 du traitement, seulement l’un des deux patients était encore contagieux, et a cessé de l’être au jour 9. La proportion de culture négative a diminué significativement au cours du temps (R² = 0,8).

Durée de séjour dans l’unité.

Sur 65 patients qui ont quitté l’unité des maladies infectieuses pendant la durée de l’étude, le temps moyen de départ a été de 4,1 jours avec une durée moyenne de séjour de 4,6 jours.

Avec de tel résultats, j’ai du mal à comprendre (a) pourquoi le Pr LACOMBE s’obstine à dénuer toute valeur à ces études ; (b) pourquoi on leur dénie, comme l’a fait (brièvement du reste, car le Figaro a ôté de son site cette opinion infondée du Pr MOLIMARD) un caractère éthique ; (c) pourquoi l’ANSM après avoir indiqué qu’il y avait eu des accidents, parfois graves ou même mortels après automédication par l’hydroxychloroquine utilisé en automédication ou le Remdesivir (utilisé à l’hôpital ou en automédication), a subitement supprimé ce dernier de sa mise en garde; j'ai vu les deux versions de cette dernière ;(d) pourquoi on s’acharne à restreindre aux cas graves ou terminaux l’usage de l’hydroxychloroquine alors que ces travaux montrent à l’évidence qu’il faut traiter très tôt, en prenant toutes les précautions d’usage ; (e) pourquoi on s’acharne à faire un bras lopinavir/ritonavir dans l’essai Discovery, alors que des études chinoises montrent leur inutilité.

Voici un avis médical avisé (https://www.decision-sante.com/actualites/breve/2020/03/23/lopinavir-ritonavir-un-echec-en-chine_29353)

Alors que vient de commencer l'essai clinique évaluant plusieurs hypothèses thérapeutiques dont le bras lopinavir et ritonavir, un essai clinique chinois randomisé reposant sur cette option s'est soldé par un échec (New England Journal of Medicine du 18 mars 2020). Il a été réalisé dans la province de Hubei. Aucune amélioration n'a été observée dans le bras traité par la bithérapie comparée à la prise en charge standard en réanimation. Comment expliquer cet échec ? Selon l'éditorial qui accompagne les résultats de l'étude, faut-il incriminer la sévérité de l'infection ? Ou plus simplement le lopinavir se révélerait inefficace sur le SRAS-CoV-2 ? En tout état de cause, cette option thérapeutique paraît compromise sauf divine surprise de l'essai coordonné par l'Inserm.  (Voici ci-dessous l’abstract de cet article.)

Bin Cao ¹, Yeming Wang ¹, Danning Wen ¹, Wen Liu ¹, Jingli Wang ¹, Guohui Fan ¹, Lianguo Ruan ¹, Bin Song ¹, Yanping Cai ¹, Ming Wei ¹, Xingwang Li ¹, Jiaan Xia ¹, Nanshan Chen ¹, Jie Xiang ¹, Ting Yu ¹, Tao Bai ¹, Xuelei Xie ¹, Li Zhang ¹, Caihong Li ¹, Ye Yuan ¹, Hua Chen ¹, Huadong Li ¹, Hanping Huang ¹, Shengjing Tu ¹, Fengyun Gong ¹, Ying Liu ¹, Yuan Wei ¹, Chongya Dong ¹, Fei Zhou ¹, Xiaoying Gu ¹, Jiuyang Xu ¹, Zhibo Liu ¹, Yi Zhang ¹, Hui Li ¹, Lianhan Shang ¹, Ke Wang ¹, Kunxia Li ¹, Xia Zhou ¹, Xuan Dong ¹, Zhaohui Qu ¹, Sixia Lu ¹, Xujuan Hu ¹, Shunan Ruan ¹, Shanshan Luo ¹, Jing Wu ¹, Lu Peng ¹, Fang Cheng ¹, Lihong Pan ¹, Jun Zou ¹, Chunmin Jia ¹, Juan Wang ¹, Xia Liu ¹, Shuzhen Wang ¹, Xudong Wu ¹, Qin Ge ¹, Jing He ¹, Haiyan Zhan ¹, Fang Qiu ¹, Li Guo ¹, Chaolin Huang ¹, Thomas Jaki ¹, Frederick G Hayden ¹, Peter W Horby ¹, Dingyu Zhang ¹, Chen Wang ¹

N Engl J Med

 2020 Mar 18[Online ahead of print]

A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized With Severe Covid-19

Abstract

Background: No therapeutics have yet been proven effective for the treatment of severe illness caused by SARS-CoV-2.

Methods: We conducted a randomized, controlled, open-label trial involving hospitalized adult patients with confirmed SARS-CoV-2 infection, which causes the respiratory illness Covid-19, and an oxygen saturation (Sao₂) of 94% or less while they were breathing ambient air or a ratio of the partial pressure of oxygen (Pao₂) to the fraction of inspired oxygen (Fio₂) of less than 300 mm Hg. Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either lopinavir-ritonavir (400 mg and 100 mg, respectively) twice a day for 14 days, in addition to standard care, or standard care alone. The primary end point was the time to clinical improvement, defined as the time from randomization to either an improvement of two points on a seven-category ordinal scale or discharge from the hospital, whichever came first.

Results: A total of 199 patients with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection underwent randomization; 99 were assigned to the lopinavir-ritonavir group, and 100 to the standard-care group. Treatment with lopinavir-ritonavir was not associated with a difference from standard care in the time to clinical improvement (hazard ratio for clinical improvement, 1.24; 95% confidence interval [CI], 0.90 to 1.72). Mortality at 28 days was similar in the lopinavir-ritonavir group and the standard-care group (19.2% vs. 25.0%; difference, -5.8 percentage points; 95% CI, -17.3 to 5.7). The percentages of patients with detectable viral RNA at various time points were similar. In a modified intention-to-treat analysis, lopinavir-ritonavir led to a median time to clinical improvement that was shorter by 1 day than that observed with standard care (hazard ratio, 1.39; 95% CI, 1.00 to 1.91). Gastrointestinal adverse events were more common in the lopinavir-ritonavir group, but serious adverse events were more common in the standard-care group. Lopinavir-ritonavir treatment was stopped early in 13 patients (13.8%) because of adverse events.

Conclusions: In hospitalized adult patients with severe Covid-19, no benefit was observed with lopinavir-ritonavir treatment beyond standard care. Future trials in patients with severe illness may help to confirm or exclude the possibility of a treatment benefit. (Funded by Major Projects of National Science and Technology on New Drug Creation and Development and others; Chinese Clinical Trial Register number, ChiCTR2000029308.).

Pour terminer ce billet un peu long, ce dont je vous prie de m’excuser, je voulais vous faire part de ce que m’a transmis un ami médecin africain qui a utilisé ce traitement, à quoi, fort judicieusement, il a adjoint une touche de sulfate de zinc. : je vous les transmets sans y changer une lettre ou une virgule. Je ne puis dire ni son nom ni où il exerce, car il m’a demandé la discrétion.

Premier message :

Depuis notre entretient jai commencé le protocole plaquenil + azithro.. même sil est difficile davoir du plaquenil parceque les pharmacie ont été dévalisé.. Alors les résultats sont époustouflants. Bien que je nai pas la possibilité davoir des charges virales mais le résultat clinique basé sur les symptômes est étonnant. Mes patients ne sont presque plus symptomatiques à partir de J3. Jai pris la précaution d'ajouter au protocole du zinc. Jai lu une publication du Dr Resimont Stéphane concernant l'implication du zinc dans la réussite du protocole. Jai vraiment de bon résultats. Mais ici le ministère de la santé n'a pas encore adopté le protocole donc je soigne mes patients selon ma conviction

Second message.

Bonjour Professeur Encore une victoire après 48h sous plaquenil et zithromax.. ce patient au mileu sur la photo confine avec son père sa mère et sa petite sœur était il ya 2 jours dans un sale état.. fievre a 40, toux dyspnéisante, sueur profuse, céphalées et courbature.. après 48h de traitement menvoi cette photo pour me remercier de lui avoir sauvé la vie et me dire qu'il va très bien.. Quand jai vu cette photo jai pleuré croyez moi.. Je lui ai dit que je voudrais un témoignage vidéo de son histoire pour la société scientifique mais timide il m'a dit qu'il allait réfléchir

Troisième message.

Je suis tellement étonné par l'effet du protocole après 48h que je me demande ce que les gens attendent pour autoriser ce traitement et sauver des vies

Dimanche 29 mars 2020. Il faut sauver le soldat Remdésivir...

Il faut sauver le soldat Remdesivir…

Il n’y a pour l’instant que deux molécules qui se sont montrées actives pour le traitement des patients atteints par le Coronavirus : l’hydroxychloroquine et le Remdesivir. Le premier ne coûte rien, le second est très coûteux.

Le Remdesivir a été développé par le laboratoire GILEAD qui a mis au point divers médicaments antiviraux : l’emricitabine (un inhibiteur nucléoSidique des transciptases inverses de deux virus à DNA bicaténaire, le virus du SIDA (en fait un virus à RNA qui a une phase de réplication passant par un DNA bicaténaire) et le virus de l’hépatite B), le tenofovir (un inhibiteur nucléoTidique de ces deux transcriptases), le Truvada qui est utilisé pour le traitement des patients atteints de SIDA, le sofosbuvir utilisé pour combattre le virus de l’hépatite C, et un mélange de sofosbuvir et de velpatasvir pour combattre ce même virus. Il développe le remdésivir

Le remdésivir a eu les honneurs de divers articles dans le journal Le Monde qui, à plusieurs reprises, a mis en doute ou dénigré les résultats du Pr Raoult, par le canal de journalistes absolument incompétents en virologie.

L’un des adversaires les plus acharnés du Pr Raoult est le Pr Karine Lacombe, responsable du service des maladies infectieuses à l’hôpital Saint-Antoine. C’est une spécialiste reconnue des hépatites virales, notamment de l’hépatite C et des traitements de l’infection par le virus responsable de cette infection. J’ai consulté quelques-uns de ses articles, publiés dans d’excellents journaux ; la plupart du temps, les recherches qu’elle conduit ou auxquelles elle est associée sont subventionnées par l’ANRS en même temps que par des laboratoires pharmaceutiques comme Glaxo, Merck, ou peut-être Gilead (ça je ne l'ai pas vu). Le Pr K. Lacombe est membre du Comité scientifique chargé de conseiller le gouvernement pour le traitement de l’actuel crise sanitaire due à l’épidémie de SRAS-Cov-2 responsable de la Cov-19 (abréviation de Coronavirus disease 2019). Elle a beaucoup publié pendant l’année 2018, mais en dépit de mes recherches sur les bases de données, je constate qu'elle n’a rien publié en 2019, ni a fortiori 2020. Les journaux où elle a publié sont de très bons journaux.

En tant que spécialiste des infections virales du foie elle a été amenée, fort légitimement, à étudier les effets de diverses molécules actives contre les virus des hépatites B et C, dont un, dispensé par Gilead est fort coûteux. Et il est normal qu'elle ait été rétribuée pour le travail qu'elle a fait.

Un député qui est aussi médecin, le Dr Joachim Son-Forget à envoyé à sa consœur via Twitter un message ainsi conçu :

« Vous devez quand vous intervenez, déclarer vos conflits d’intérêts puisque vous avez touché de l’argent de Abbvie qui produit le kaletra et de Gilead qui produit le remdesevir [sic]. Les deux alternatives à l’hydroxychloroquine, cheap et non protégée. ». 

Il n’a pas reçu de réponse, à ma connaissance, à cette recommandation. On trouvera nombre de détails qui recoupent ceux que je viens de vous donner dans le lien suivant :

https://www.medias-presse.info/coronavirus-tres-hostile-au-professeur-raoult-et-a-lhydroxychloroquine-le-dr-karine-lacombe-est-financierement-liee-au-laboratoire-gilead/119234/?fbclid=IwAR12coXvB9m387ZIj_ZfsyCqZAc6FqDTYwUk8fLyfhXet4Hu3EBq3FHE5bc

L’étude européenne Discovery va faire un essai clinique randomisé à plusieurs bras, le dernier ayant été ajouté in extremis est l’hydroxychloroquine (information confirmée par l'excellent Pr. Bruno LINA, de Lyon). Outre cette molécule, seront étudiés le kaletra (un mélange de lopinavir et de ritonavir dont une publication dans le New England Journal of Medicine a prouvé l’inefficacité ; voir ci-dessous), sans doute la ribavirine, et certainement le remdésivir (qui est actif, il faut le souligner mais est fort coûteux-.

A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19.

Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C.N Engl J Med. 2020 Mar 18. doi: 10.1056/NEJMoa2001282. Online ahead of print.PMID: 32187464

BACKGROUND: No therapeutics have yet been proven effective for the treatment of severe illness caused by SARS-CoV-2. METHODS: We conducted a randomized, controlled, open-label trial involving hospitalized adult patients with confirmed SARS-CoV-2 infection, which causes the respiratory illness Covid-19, and an oxygen saturation (Sao(2)) of 94% or less while they were breathing ambient air or a ratio of the partial pressure of oxygen (Pao(2)) to the fraction of inspired oxygen (Fio(2)) of less than 300 mm Hg. ...Lopinavir-ritonavir treatment was stopped early in 13 patients (13.8%) because of adverse events. CONCLUSIONS: In hospitalized adult patients with severe Covid-19, no benefit was observed with lopinavir-ritonavir treatment beyond standard care. 

De mon point de vue de pharmacien et virologue, je pense que cet essai est destiné à sauver le soldat Remdesivir du désastre annoncé par le succès de l’hydroxychloroquine. Je ne mets nullement en doute les qualités scientifiques des initiateurs et promoteurs de cet essai. Ce que je mets en doute, c’est son intérêt, alors qu’un deuxième essai portant sur 80 patients et dont je vous donnerai un résumé, montre l’efficacité de l’hydroxychloroquine associée à l’azithromycine, pour le traitement précoce des Covid-19.

Il est intéressant de noter, pour finir, que parmi les actionnaires de Gilead, on trouve les BlackRock Funds Advisors qui sont au capital pour 2,63 %.

Il faut sauver le soldat Remdésivir et les généraux qui l'ont envoyé au front.

Dimanche 29 mars. Une vidéo très informative.

Je ne ferai pas de commentaires. La vidéo reprend des propos officiels.



https://lalettrepatriote.com/retour-sur-le-debut-de-lepidemie/?utm_medium=push


En voici une autre.

 https://youtu.be/2EhNs0RGoQ0

Samedi 28 mars 2020. Traduction partielle de l'article de l'équipe de Didier Raoult.

Il se dit tant de choses sur les travaux de Didier Raoult et de son équipe qu’il m’a paru nécessaire de vous donner la traduction de l’article que contestent certains de ses collègues notamment le Pr LACOMBE. L’article est accepté et va paraître dans International Journal of antimicrobial agents. Je me suis étonné que le Dr Xavier LESCURE ait dit, dans l’émission « C’dans l’air » que ces travaux avaient été publié dans un journal mineur et que l’un de ses co-auteurs étaient membre du comité éditorial de la revue. Je me suis donc renseigné. L’éditeur en chef du journal est J.-M. ROLAIN, effectivement de Marseille et co-signataire de l’article, un deuxième membre du bureau éditorial est P. COLSON, lui aussi de Marseille et lui aussi co-signataire. Le facteur d’impact de ce journal est de 4,615, ce qui le classe dans la catégorie des bons journaux. L’International Advisory Board est constitué de chercheurs très réputés. J’en connais quelques-uns. Ces membres appartiennent à des nationalités très différentes. Et, pour ceux que je connais, ne sont pas des complaisants.

Je vais d’abord en traduire le titre :

Hydroxychloroquine et azithromycine comme traitement de la COVID-19 : résultats d'un essai clinique ouvert non randomisé.

Et donner la liste des auteurs

Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang, Line Meddeb, Morgane Mailhe, Barbara Doudier, Johan Courjon, Valérie Giordanengo, Vera Esteves Vieira, Hervé Tissot Dupont, Stéphane Honoré, Philippe Colson, Eric Chabrière, Bernard La Scola, Jean-Marc Rolain, Philippe Brouqui, Didier Raoult.

Ces auteurs appartiennent à l’Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée-infection, à l’Université Thai Binh de médecine et de pharmacie de Tai Binh (Vietnam), à l’Université de Nice, et à une unité INSERM de Nice.

Je mettrai mes commentaires en italiques.

Je note tout d’abord que le titre indique que cet essai qualifié de clinique est bien indiqué comme un essai ouvert, non randomisé. Didier Raoult ne prétend pas avoir fait un essai clinique typique et dans les clous, comme on tend à nous le faire croire. Je commence par traduire le résumé, puis je donnerai l’essentiel des résultats.

Résumé.

"Des patients français ayant une Covid-19 confirmée ont été inclus dans un protocole à un seul bras, entre le début mars et le 16 mars, en vue de recevoir quotidiennement 600 mg d’hydroxychloroquine et leur charge virale dans des prélèvements nasopharyngés a été mesurée quotidiennement dans un établissement hospitalier. En fonction de la manière dont se présentait leur état clinique, de l’azithromycine a été ajoutée au traitement. Des patients non traités d’un autre centre, et des cas de patients refusant le protocole ont été inclus comme témoins négatifs. La présence ou l’absence de virus au jour 6 a été fixé comme point terminal de l’étude.

Six patients étaient asymptomatiques, 22 avaient des symptômes d’infection du tractus respiratoire supérieur et 8 du tractus respiratoire inférieur. (Il est donc faux de dire qu’il n’y a pas d’étude clinique comme du reste je vais le prouver)

20 cas ont été traités dans cette étude et ont présenté une diminution significative de portage viral au jour 6 qui a suivi leur inclusion dans l’étude en comparaison des témoins, ainsi qu’une diminution importante de la durée moyenne du portage (en anglais : « and much lower average carrying duration ») en comparaison de celle qui est rapportée dans la littérature. L’adjonction d’azithromycine à l'hydroxychloroquine s’est montré significativement plus efficace pour l’élimination du virus. En conclusion, en dépit de sa petite taille, notre étude préliminaire (dans le contexte, c’est ainsi que je traduis « survey ») montre que le traitement à l'hydroxychloroquine est significativement associé à une réduction ou une disparition de la charge virale et qu'il est renforcé par l'azithromycine.

(shows that hydroxychloroquine treatment is significantly associated with viral load reduction/disappearance in COVID-19 patients and its effect is reinforced by azithromycin.)
 

1. Données méthodologiques.

Il est nécessaire de donner ici, en les résumant, quelques données méthodologiques.

L’étude a été piloté par l’IHU de Marseille. Les patients qui ont reçu l’hydroxychloroquine ont été recrutés et pris en charge à Marseille. Les témoins non traités ont été recrutés à Marseille, Nice, Avignon et Briançon. Les critères d’inclusion dans l’étude étaient (a) l’âge, supérieur à 12 ans ; (b) le portage de SRAS-Cov-2 dans le prélèvement nasopharyngé, documenté par la technique de PCR (il s’agit d’une technique de biologie moléculaire), et ceci quel que soit l’état clinique.

Etaient exclus de l’étude les patients présentant une allergie à la chloroquine ou à l’hydroxychloroquine ou présentaient d’autres contre-indications au traitement par l’hydroxychloroquine, dont la rétinopathie, une déficience en G6PF et un allongement de QT (il s’agit d’une anomalie de l’electrocardiogramme) Les patientes allaitantes ou les femmes enceintes ont également été exclues, ces dernières sur la base de leur déclaration et, si nécessaire, du résultat de leur test de grossesse.

Le consentement informé et éclairé a été requis soit du patient lui-même (18 ans et plus) soit des représentant légaux pour les mineurs. Il a été indiqué à ces patients les risques et les bénéfices de l’essai. Le protocole de l’essai a été soumis à l’Agence Nationale de Sûreté des Médicaments (ANSM) et au comité d’éthique français pour révision et approbation, reçue respectivement les 5 et 6 mars 2020. L’essai a été enregistré au registre des essais cliniques de l’Union Européenne. (Par conséquent, l’essai a été jugé éthique et conforme aux directives de l’ANSM). L’étude a été conduite en suivant les instructions du Conseil international pour l’Harmonisation de l’usage de substances pharmaceutiques à destination humaine dans les bonnes pratiques cliniques, en suivant les instructions de la Déclaration d’Helsinki, ainsi que celles des procédures opératoires standard applicables dans ces cas.

L’état initial des patients a été examinés au moment de l’enrôlement et pris comme l’état de base (c’est-à-dire celui auquel on comparera les données collectées en fin d’essai), les données initiales ont été collectées et le traitement commencé au jour 0. Un suivi quotidien a été pratiqué ensuite pendant 14 jours. Chaque jour, les patients ont été soumis à un examen clinique standard et, quand la chose a été possible, un échantillon de sécrétions nasopharyngées a été prélevés. Toutes les données cliniques ont été collectée en utilisant un questionnaire standard. Tous les patients du Centre de Marseille se sont vu proposer un traitement de 200 mg de sulfate d’hydroxychloroquine, 3 fois par jour, pendant 10 jours. Dans cette phase préliminaire (les auteurs sont donc bien conscients qu’il s’agit d’un essai préliminaire et non d’un traitement miracle comme on essai de le leur faire dire dans la presse bien pensante), aucun enfant n’a été inclus dans le groupe traité, en raison des données de la littérature indiquant que les enfants ne développent en général que des symptômes bénins. Les patients qui ont refusé le traitement ou présentent des critères d’exclusion ont servi de témoins non traités à Marseille. Les patients des autres centres n’ont pas reçu d’hydroxychloroquine et ont servi de témoin. Un traitement symptomatique et des antibiotiques utilisés à titre de mesure de prévention contre les surinfections bactériennes a été appliqué par les investigateurs, fondé qu’il était par le jugement du clinicien. L’hydroxychloroquine a été fourni par la Pharmacie Nationale de France.

Les patients enrôlés dans l’essai ont été classés en trois groupes : patients asymptomatiques, patients atteints d’une infection du tractus respiratoire supérieur (abréviation : URTI pour "upper respiratory tract infection") quand ils présentent une rhinite, une pharyngite, ou une fièvre modérée et des myalgies (douleurs musculaires), patients atteints d’une infection du tractus respiratoire inférieur (abréviation LRTI pour "lower respiratory tract infection") quand ils présentent une pneumonie ou une bronchite. La présence du virus a été détectée par rtQPCR (une technique de biologie moléculaire qui permet de mesurer en temps réel la quantité de génome viral présent dans l’échantillon). La quantité d’hydroxychloroquine et de son métabolite dans le sérum des patients a été déterminé par chromatographie liquide à haute performance avec détection UV. (Point très important qui permet de savoir comment le médicament est présent dans l’organisme.) Pour quatre des patients enrôlés, 500 ml de liquide collecté de l’écouvillonnage nasopharyngé ont été (après élimination des bactéries contaminantes par des techniques éprouvées) ensemencés dans des plaques de culture à 96 puits, ensemencées dans 4 d’entre eux avec des cellules Vero E6 (4 puits et non pas 96, pour éviter de contaminer l’atmosphère de l’étuve où les plaques sont mises à incuber sans doute dans un incubateur à air-CO₂) cultivées en milieu approprié. (Pour bien s’assurer que les éventuels virus iront infecter les cellules, les plaques sont centrifugées à 4 000 x g, soit 4 000 fois l’accélération de la pesanteur). Les plaques sont examinées quotidiennement pour voir si elles présentent un effet cytopathologique (c’est-à-dire une destruction, une lyse totale, ou l’apparition de ce qu’on appelle des inclusions intracellulaires). La présence de virus extracellulaire est vérifiée au microscope électronique puis contrôlée par rtQPCR. (Pour moi, il n’y a aucun doute que ces méthodes sont rigoureuses, et conformes à toutes les bonnes pratiques de laboratoire. Je pense que bien des détracteurs des travaux de cette équipe n’en font pas autant dans les leurs.)

Le point terminal primaire de l’étude consiste à mesurer la clairance virale (c’est-à-dire le degré d’élimination du virus dans les sécrétions nasopharyngées). Puis les points terminaux secondaires sont la mesure de la clairance virale tout le temps de la durée de l’étude, un suivi clinique (température corporelle, taux de respiration longueur du séjour à l’hôpital et mortalité éventuelle), et la survenue d’effets secondaires. Des études statistiques préliminaires, fondées sur des hypothèses vraisemblables de probabilité, à savoir une chance de 50 % attribuée à la chloroquine de diminuer au jour 7 la charge virale, montrent qu’un groupe de 24 patients traités et de 24 patients non traités suffit à valider ou à invalider l’hypothèse d’efficacité du traitement. (Les critiques qui portent sur le petit nombre de patients enrôlés se gardent bien d’évoquer cette hypothèse statistique parfaitement valide.)

2. Résultats (on peut en consulter les détails dans les données complémentaires, Table1)

36 des 42 patients enrôlés et correspondant aux critères d’inclusion avaient au moins 6 jours de suivi au moment de la présente analyse. Un total de 26 patients ont reçu de l’hydroxychloroquine et 16 ont servi de patients témoins. Six patients ont été perdu pour l’étude lors du suivi en raison de la cessation du traitement. Les raisons de cette cessation sont les suivantes : trois patients ont été transférés dans une unité de soins intensifs, dont un transféré au jour 2 après l’inclusion et qui était positif par rtQPCR au jour 1, un autre transféré au jour 3 après l’inclusion et qui était positif au jour 1 et 2 qui ont suivi l’inclusion, un autre transféré au jour 4 après l’inclusion, qui était positif au jour 1 et au jour 3. Un patient est mort au jour 3 après l’inclusion et était négatif au jour 2. Un patient a décidé de quitter l’hôpital 3 jours après l’inclusion et était négatif à la PCR, au jour 2. Enfin un patient a cessé le traitement au jour 3 après l’inclusion, en raison de nausées et était positif aux jours 1, 2 et 3. (Vous noterez qu’il y a deux éléments à retenir dans ces données : (a) l’honnêteté avec laquelle ces faits sont rapportés ; (b) le fait que l’application tardive du traitement comme l’indique le transfert en unité de soins intensifs n’est pas judicieuse)

Les résultats présentés ici sont sont donc ceux qui intéressent 36 patients (20 traités à l’hydroxychloroquine, et 16 témoins non traités). Tous les patients non traités ont pu être suivis comme il est indiqué dans la méthodologie.

Quinze patients étaient des hommes (moyenne d’âge 45,1 ans). Les patients asymptomatiques représentaient 16,7 % de la cohorte, les patients avec URTI, 61,1 % et les patients avec LRTI (les plus touchés donc) 22,2 %. Tous les patients présentant une LRTI présentaient une pneumonie vérifiée par scan pulmonaire. (Il est donc faux de dire qu’il n’y a pas eu d’observations cliniques.). Les patients traités à l’hydroxychloroquine étaient en moyenne plus âgés que les patients de la cohorte témoin (51,2 ans contre 37,3 ans). Il n’y avait aucune différence significative de répartition des sexes, d’état clinique, et de la durée des symptômes avant inclusion, entre les deux cohortes. Six des patients traités à l’hydroxychloroquine ont reçu aussi de l’azithromycine (500 mg le premier jour, puis 250 mg par jour les 4 jours suivants) pour prévenir la surinfection bactérienne, sous contrôle électrocardiographique. Le suivi clinique et la survenu des effets collatéraux seront publiés dans un autre article.

L’hydroxychloroquine exerce un effet significatif sur la charge virale. La proportion de patients à PCR négatives dans les échantillons nasopharyngés diffère significativement entre les patients traités et les patients témoins, au jour 3, 4, 5 et 6 qui suit l’inclusion. Au jour 6, 70 % des patients traités à l’hydroxychloroquine étaient virologiquement guéris contre 12,5 % des patients non traités (la probabilité d’erreur dans l’expression de cette différence est inférieure à 0,001 %).

Voilà ce que je voulais dire. J’ai de l’estime pour le Dr LESCURE qui a cependant prétendu que cette publication était de complaisance, et qu’elle avait paru dans un journal mineur. J’ai tout de même été chercher où lui il avait publié : il l’a surtout fait dans un journal français, de bonne qualité certes, mais tout de même de moindre impact, Médecine et maladie infectieuse et il n'a pas des dizaines de publications. Quant au Pr LACOMBE, elle a publié en auteur sénior ou en premier auteur une dizaine d’articles dans de très bons journaux et des quantités dans des articles collectifs. C’est une spécialiste des virus des hépatites, notamment du virus de l’hépatite C, et elle s’intéresse de très près à des molécules antivirales conçues par l’industrie pharmaceutique, notamment Gilead. Le remdesivir par exemple.