Dimanche 31 mai 2020. Chronique de l'hydroxychloroquine. Acte 2. Le Lancet dans de beaux draps !

CHRONIQUE DE L’HYDROXYCHLOROQUINE.

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Le Guardian s’en mêle !

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Voici la traduction partielle d’un article du Guardian, un journal britannique généraliste. Je vous donne le lien de cet article, très critique vis-à-vis de l’article du Lancet.

"Des chercheurs australiens spécialisés en maladies infectieuses ont posé quelques questions à propos de l’article du Lancet qui a conduit l’OMS à suspendre les essais cliniques globaux de l’hydroxychloroquine pour le traitement de la Covid-19.

Les études publiées mardi dernier ont trouvé que les patients atteints de Covid -19 qui avaient été traités par le médicament antimalarique mouraient à un taux plus élevés et présentaient des complications cardiaques plus fréquentes que les autres patients. La très grande étude observationnelle analysait les données de presque 15 000 patients qui avaient été traités par cette substance, seule, ou en combinaison avec des antibiotiques et comparait ces données à celle de 81 000 témoins qui ne l’avaient pas été.

Ces résultats ont poussé les chercheurs du monde entier à réexaminer leurs propres essais cliniques de la molécule dans la prévention et le traitement. L’OMS cessait tous ses essais cliniques de l’hydroxychloroquine en raison des questions soulevées par cette étude concernant son efficacité et sa sûreté. Elle était alors considérée comme faisant partie des molécules les plus prometteuses pour traiter le virus, bien qu’aucune étude n'ait aujourd’hui prouvé que c’était le cas et que la molécule puisse avoir des effets secondaires toxiques.

[…]

L’étude, conduite par le Brigham and Women Hospital Center for advanced Heart Disease in Boston, avait examiné des patients hospitalises dans le monde entier, y compris l’Australie. Il y était dit que les chercheurs avaient eu accès à des données de 5 hôpitaux (australiens) ayant enregistrés les cas de 600 patients atteints de Covid-19, et disaient qu’il y avait eu 73 morts Australiens à la date du 21 avril.

Mais les données du John Hopkins Hospital montrent qu’au 21 avril, il n’avait enregistré que 67 morts de patients atteints de Covid-19, et ce nombre n’avait pas encore atteint les 73 au 23 avril. Les données sur lesquelles s’appuient les chercheurs pour tirer leurs conclusions dans le Lancet ne sont pas facilement accessibles dans les bases de données cliniques australiennes.

Le Département fédéral de la Santé a confirmé au Guardian que les données collectées lors de la notification de la Covid-10 au système national de surveillance des maladies à déclaration obligatoire ne sont pas la source d’informations de l’essai.

Le Guardian australien a contacté les départements de la santé des deux états les plus peuplés de l’Australie : les Nouvelles Galles du Sud, le Victoria, qui ont eu de loin le plus grand nombre d’infections de Covid-19. Le Département de l’état de Victoria confirme que les résultats de l’étude relatifs aux données australiennes ne correspondent pas aux données Coronavirus de l’état, y compris les admissions à l’hôpital et les morts. L’état des Nouvelles Galles du Sud confirme qu’il n’a pas fourni aux chercheurs les données pour leur base de données.

[…]."

https://amp-theguardian-com.cdn.ampproject.org/c/s/amp.theguardian.com/science/2020/may/28/questions-raised-over-hydroxychloroquine-study-which-caused-who-to-halt-trials-for-covid-19?fbclid=IwAR1z4Ix4aRVGSAGgLkFON0YjkMq8KWIL3BhvvW4OzLNeIyIjfL1q__eGf0o

Lisez  la suite...

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Le professeur FROGUEL ne manie pas la langue de bois…

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https://lalettrepatriote.com/je-ne-suis-pas-pro-raoult-mais-letude-publiee-par-the-lancet-cest-une-merde-lance-le-pr-froguel/

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Et l’étude du Lancet est de plus en plus critiquée.

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https://www.lesalonbeige.fr/hydroxychloroquine-letude-lancet-largement-critiquee/?utm_source=lesalonbeige.fr&utm_medium=newsletter&utm_campaign=nlq

https://www.lefigaro.fr/sciences/chloroquine-l-etude-du-lancet-tres-critiquee-20200529

https://www.lemonde.fr/sciences/article/2020/05/29/covid-19-l-etude-du-lancet-sur-l-hydroxychloroquine-suscite-des-interrogations_6041138_1650684.html

Alors qu’à la suite de la diffusion de l’interview de Philippe DOUSTE-BLAZY par le Boulevard Voltaire, j’avais, en trois commentaires expliqué pourquoi l’article du Lancet était un scandale. Les décodeurs du Monde se sont cru obligé de me signaler à trois reprises que l’information était partiellement fausse. La manière dont l’avertissement m’était signifié donnait à penser que c’était MES informations qui étaient partiellement fausses, alors qu’elles ne l’étaient point. J’ai appris, effectivement que Philipe DOUSTE-BLAZY avait mal lu un tableau (il faut dire que ces tableaux sont incompréhensibles…) et qu’il avait comparé deux valeurs (témoins/sujets traités) qui ne relevaient pas du même item : deux valeurs mal interprétées suffisent-elles à invalider l’ensemble de l’argumentation ?

Samedi 30 mai 2020. L'hydroxychloroquine. Acte 1.

CHRONIQUE DE L’HYDROXYCHLOROQUINE, acte 1.

Chers amis, vous êtes invités instamment à prendre connaissance du contenu des deux liens que je vous donne ci-dessous. Le second est particulièrement éloquent car il analyse et démonte (comme je l'ai fait pour nombre des articles qu'il cite) le mal fondé ou la mauvaise conception ou les erreurs statistiques des articles démontrant l'inutilité du traitement marseillais. 

https://pgibertie.com/2020/05/25/hydroxychloroquine-nous-avons-la-reponse/?blogsub=flooded&fbclid=IwAR29Gqafl1V7PH7ElTTrRd4nR042DlTzoxrzDaZU19tFcCeGNoI8qboh85w#blog_subscription-3

https://pgibertie.com/2020/05/15/les-etudes-anti-raoult-decriptees-aucune-ne-remet-en-question-lefficacite-du-protocole-bien-au-contraire/ 

Vous devez savoir qu'un nombre croissant  de voix s'élèvent dans le monde entier pour démontrer les énormes failles méthodologiques de l'article du Lancet, au point que l'éditeur s'est cru obligé de dire que les questions soulevées seraient transmises aux auteurs. Mais ceci n'est que l'acte 1 de mes chroniques, sur l'hydroxychloroquine et sur la manière dont, pour se couvrir des poursuites judiciaires, le pouvoir s'est arrangé pour qu'on ne puisse pas connaître la réalité de terrain, sur laquelle je reviendrai.

Mardi 26 mai 2020. Plaidoyer pour une communication scientifique éthique

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PLAIDOYER POUR UNE COMMUNICATION SCIENTIFIQUE ÉTHIQUE.

 Les discussions enflent sur les réseaux sociaux, à propos de l’opportunité ou du danger de l’usage de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine pour le traitement de la Covid 19. Je m’étais promis d’arrêter d’écrire quoi que ce soit sur le sujet, quand est apparue sur mon mur Facebook une controverse qui a pris un tour passionnel.

Le grand philosophe allemand Jürgen HABERMAS a bien défini les critères qui permettent d’établir le caractère éthique d’une communication. Une communication implique au moins deux acteurs, sinon elle devient de la propagande. Je préfère donc utiliser le terme échange que celui de communication qui est assez ambigu, car il est utilisé souvent pour désigner un message à sens unique. Pour qu’il y ait communication véritable, échange, il faut qu’il y ait interaction. Que dit HABERMAS ? Et comment l’appliquer à la controverse qui oppose MEHRA et al. (article du Lancet) à RAOULT (qui dans l’article du Lancet n’est jamais cité mais dont l’ombre se projette sur ce dernier).

Contentons-nous de ne pas faire à ce point de procès d’intention et de voir si les critères d’HABERMAS sont remplis, en faisant l’hypothèse (non formulée) que MEHRA et al. se proposent de démontrer l’inutilité et le danger du traitement de RAOULT.

1 Dire d’où l’on parle.

Au moins trois des quatre auteurs du Lancet sont cardiologues et le dernier travaille dans le domaine de la Bio-ingénierie médicale. Dans l’analyse de leurs données, ils n’ont pas eu recours à des infectiologues, des analystes, des virologues, des radiologues. Le lieu d’où ils parlent est donc clair : ils parlent en cardiologues.

Au nombre des co-auteurs des articles de l’équipe marseillaise figurent des infectiologues, des virologues, des radiologues, des cardiologues, des biostatisticiens. Le lieu d’où parlent les auteurs est un lieu pluridisciplinaire hospitalier, orchestré par un infectiologue médecin. C’est un lieu de travail intégré.

2. Donner le même sens aux mots utilisés.

         Apparemment, mais apparemment seulement, les deux équipes parlent de la même chose : l’infection de patients par le SARS-Cov-2. En réalité, et c’est là le lieu de toutes les ambiguïtés, MEHRA et al. parlent de patients hospitalisés sans leur assigner clairement une place dans des classes cliniques bien définies, lors de l'admission. Ce flou n’est peut-être pas volontaire, mais il existe, alors que RAOULT le fait avec beaucoup de rigueur. La conclusion est claire : les deux équipes ne parlent pas de la même chose.

3. Faire à son interlocuteur le crédit de la bonne foi.

         Dans cette affaire, les choses se compliquent. Deux des auteurs du Lancet ont été personnellement (personnal fees indique l’article) rétribués par de très grands laboratoires pharmaceutiques ou biomédicaux : Abbott, Medtronic, Janssen, Mesoblast, Portola, Bayer, Balm Institute for medical Research, NupulseCV, FineHeart, Leviticus, Roivant, Triple gene. Rien n’indique que ces laboratoires avaient un intérêt quelconque à démontrer l’inutilité ou la dangerosité du traitement de RAOULT. On peut simplement inférer que ces auteurs sont imprégnés par les méthodes et idées qui gouvernent l’action de ces grandes maisons. Un autre auteur, a été rétribué en tant que membre d’essais cliniques, divers types de consultation, membre de conseil scientifique (advisory board), diverses autres formes de consultations, conférences et cours, mais ces paiements ont été faits à l’Université de Zürich, et il n’y a eu aucune rétribution personnelle pour ces activités.

     Aucun des auteurs des articles de l’équipe marseillaise n’a reçu le moindre paiement de la part d'un quelconque laboratoire.

         Il ne s’agit pas d’insinuer que les premiers avaient un intérêt matériel à publier ce travail, contrairement aux seconds, mais de constater que les soucis des uns sont orientés vers l’industrie pharmaceutique et biomédicale, et les soucis des autres vers la médecine et les malades.

4. Laisser son interlocuteur aller jusqu’au bout de ses idées.

         Dans le cas des auteurs de l’article du Lancet, il y a un manque avéré, et possiblement volontaire. Normalement, ils avaient accès aux résultats de la très grande série marseillaise, et ils ne peuvent pas l’avoir ignorée, puisque ces derniers étaient consultables dès le 1^er mai, sous la forme d’un preprint d’un article accepté pour publication et que leurs propres travaux ont été publié dans le Lancet le 22 mai, soit trois semaines après. On peut y voir trois raisons : (a) une forme de mépris ; (b) une ignorance involontaire ; (c) un délai insuffisant pour qu’ils puissent les discuter dans leur article, mais qu’ils auraient pu intégrer lors de la correction des épreuves sous la forme d’une Note added in proof. Ceci n’a pas été fait.

         RAOULT et pour cause, ne connaissait pas l’article de MEHRA et al., et n’ont pas pu le discuter, mais, dans leur publication, ils font allusion à des articles qui confirment leurs travaux, et à des articles qui les infirment, dont le fameux articles écrit en chinois (même remarque que j’ai déjà faite ; ils n’ont eu accès qu’à l’abstract), l’article de MAHEVAS et al., et l’article de MAGANOLI et al.

       Les premiers n’ont même pas discuté les travaux des marseillais ; ils se sont contenté de tenter de prouver que l’hydroxychloroquine plus azithromycine étaient dangereuses. Les seconds n’ont pas pu discuter un travail qui n’avait pas été encore publié et auquel RAOULT vient d’attribuer le peu glorieux qualificatif de foireux maintenant qu’il en a eu connaissance.

5. Faire un constat loyal des divergences.

         Les premiers ne l’ont pas fait ; ils se sont contentés d’affirmer. Les seconds ont réagi vivement, mais vont sans doute (en tout cas je l’espère) répondre point par point à un article malveillant dans ses connotations littéraires et qui présentent de nombreuses lacunes, dont une qui me paraît importante : l’article du Lancet ne semble pas avoir été peer reviewed, car je ne vois qu’une date : Published online, en aucun cas la classique mention received, éventuellement revised, et accepted, suivie de la date de ces divers événements. Il se trouve que j'ai publié une fois dans le Lancet, et que j'ai été soumis à ce cycle tout à fait normal, de traitement des données scientifiques.

         Cerise sur le gâteau, il s’est trouvé deux auteurs français pour abonder, (le même jour que celui de la publication), dans le sens de MEHRA et al., Christian FUNK-BRUNTANO et Joe-Elie SALEM, tous deux affiliés à l’INSERM dont on connaît l’hostilité vis-à-vis de l’IHU marseillaise. Il faut donc que les deux auteurs français aient eu communication de l’article de MEHRA et al., avant sa parution, pour publier le même jour, immédiatement après l’article, leur propre commentaire. Si ce n’est pas l’indice d’un accord préalable, ça y ressemble fort.

Dimanche 24 mai 2020. J'avais dit que j'arrêtais, mais je ne peux pas me taire devant la malhonnêteté intellectuelle

ANALYSE DE L’ARTICLE DU LANCET.

Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of covid-19 : a multinational registry analysis.

Lancet, 22 mai 2020.

A. Les auteurs.

Ils sont au nombre de 4 : M.R. MEHRA, S. S DESAI, F. RUSCHITZKA and A.N. PATEL.

Le Pr M.R.MEHRA exerce au Brigham and Women’s Hospital Heart and Vasculature Center and Harvard Medical School, BOSTON.

Il est clair que l’on n’est pas professeur à la prestigieuse faculté de médecine de HARVARD si l’on est un nul. Le Pr MEHRA est un cardiologue très réputé. Je note cependant qu’il a été mis dans la position de devoir répondre à des remarques (ou des critiques, je n’ai pas pu le savoir), au moins à deux reprises, une fois en 2019, une autre en 2017.

Response by MEHRA et al to Letter regarding article Hemocompatibility-related outcomes in the MOMENTUM 3 trials at 6 months : a randomized controlled study of a fully magnetically levitated pump in advanced heart failure. Circulation, 7, 1872-1873, 2017 by Mehra MR, Sundareswaran KS, Uriel N.

Response by MEHRA et al to Letter regarding article Comprehensive analysis of stroke in the long-term cohort of the MOMENTUM 3 study : a randomized control trial of the heartmate 3 versus hearmate II cardiac pump. Circulation, 140 (4) : e165-e166, 2019, by Mehra MR and Colombo P.C.

Par ailleurs, le Pr MEHRA est coauteur avec le Dr F. RUSCHITZKA d’un article remarquable intitulé : Covid-19 illness and heart failure : a missing link ? publié dans le JACC Heart Failure, S2213, 1779 (20) 30150-5 qui est en accès libre. Deux point méritent d’être soulignés : le Pr MEHRA est un spécialiste des essais randomisés et ses publications sur ce point suscitent des questions pour autant que je puisse en juger ; le second est qu’en tant que cardiologue réputé, le Pr MEHRA s’est intéressé aux relations entre l’infection par le SRAS-Cov-2 et les troubles cardiaques. Sa publication date du 10 avril 2020. Et c’est en raison de la toxicité cardiaque éventuelle de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine qu’il s’est intéressé avec RUSCHITZKA au traitement de la Covid 19. Dans le Tableau 1 de l’article que je cite, il prend bien soin d’établir une liste des questions concernant le cœur et le niveau de gravité de l’infection : asymptomatic or early mild disease with constitutional symptoms, moderate disease with pulmonary complications and shortness of breath (including hypoxia), advanced stage disease with hypoxia, vasoplegia and shock. Il s’ensuit, on le comprend aisément, que pour étudier les effets délétères éventuels de l’hydroxychloroquine jointe à l’azithromycine, il est nécessaire de connaître l’état initial du patient à qui le traitement est administré, ce que MEHRA ne manque pas de souligner dans le dernier paragraphe de cet article. Mais dans son analyse, il ne reprend pas cette très judicieuse classification.

Le Dr S. DESAI est chirurgien vasculaire. Il le fondateur de Surgisphere Corporation, une société d’analyse de données. J’ai trouvé 204 références d’articles dont le Dr S. DESAI est coauteur. La société Surgisphere a amplement soutenu les dépenses liées à la collection des données. Le fait est mentionné en ces termes dans l’article du Lancet : The development and maintenance of outcomes collaborative database was funded by Surgisphere Corporation (Chicago, Illinois, USA). C’est une société commerciale, semble-t-il, qui vend des services d’analyses de données à des fins diagnostiques (ainsi que des réactifs pour diagnostiquer la Covid-19) . Je n'arrive pas à retrouver la page où l'on voit que le capital de cette société est considérable.

Le Pr F. RUSCHITZKA est cardiologue. Son nom apparaît sur les bases de données dans 379 publications. Je me suis intéressé aux 150 premières citées sur PubMed. RUSCHITZKA est trois fois premier auteur, et 14 fois auteur sénior. Dans ce dernier cas, il publie souvent des analyses sur l’année cardiologique. Il ne fait aucun doute qu’il doit être très influent en Suisse pour qu’on l’associe à des articles collectifs qui comptent souvent plus d’une dizaine d’auteurs mais dans lesquels son rôle est très annexe.

Le Dr Amit N. PATEL, est auteur sénior. Ce nom est d’origine indienne, et de très nombreux scientifiques portent ce patronyme. De sorte que je n’ai pas pu trouver dans quelle discipline il est compétent ni ce qu’il a publié.

Néanmoins, en dépit de la qualité scientifique indéniable des auteurs, il n’est pas tout à fait immoral de souligner (a) qu’aucun d’entre eux n’est infectiologue ; (b) qu’aucun d’entre eux ne rapporte ses propres observations médicales.

B. Le contenu de l’article.

Au milieu du premier paragraphe de l’introduction il est dit explicitement : The use of this class of drugs for COVID-19 is based on a small number of anecdotal expériences that have shown variable responses in uncontrolled observationnal analyses, and small open-label, randomised trials that have been largely inconclusive. Ces deux assertions sont fausses. Il existe une étude chinoise, fort bien conduite, sur un petit nombre de patients, il est vrai, mais celle qui est citée dans l’article de MEHRA a été rédigée en chinois et n’est accessible au lecteur que par un court abstract en anglais, qui, effectivement, indique que l’hydroxychloroquine (HCQ) n’est guère active. Ce n’est pas la bonne référence chinoise. Le Pr MEHRA, en effet, ne fait pas référence à l’essai chinois randomisé (CHEN et al., medRxiv, du 22.03.2020, intitulé Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19 : results of a randomized clinical trial). Il faut donc admettre que les auteurs, à moins de parler chinois, ont dû soit se fonder sur l’abstract de l’article cité en appui de leur affirmation, soit avoir recours à un interprète pour avoir accès aux données chinoises abondant dans leur sens. C’est pour le moins assez peu scientifique que de balayer d’un revers de main une étude par ailleurs fort bien conduite, par d'autres médecins chinois qui ont strictement appliqué la méthode marseillaise. Ils pourront toujours dire qu'elle n'avait pas encore été acceptée et qu'ils n'avaient donc pas à la citer

La deuxième affirmation est également fausse. L’équipe marseillaise a publié son étude portant sur 1061 patients et l’article était disponible en ligne dans sa version définitive le 1^er mai 2020. Il paraît impossible que MEHRA et al. n’aient pas eu connaissance de ce travail. Ou alors ils ne font pas bien leur travail de chercheurs. Il est très important pour comprendre la suite de donner le titre de l’article de l’équipe marseillaise : Early treatment of Covid-19 patients with hydroxychloroquine an azithromycin : a retrospective study of 1061 cases in Marseille, France, accepté pour publication dans Travel Medicine and Infectious disease.

La taille de la cohorte étudiée par MEHRA pour ce qui concerne ceux des patients qui ont reçu de l’hydroxychloroquine (HCQ) et de l’azithromycine est de 3783, celle de l’équipe marseillaise, de 1061 cas, ce qui, tout est du même ordre de grandeur. MEHRA et al. font une étude observationnelle fondée sur la collecte de données enregistrées dans 671 hôpitaux de 5 continents et l’analyse par un logiciel des données transmises. Il n’est pas dit comment ces hôpitaux ont été sélectionnés ni s’ils ont été rétribués pour avoir transmis (anonymement) les données de leurs patients. L’équipe marseillaise fait une étude rétrospective, très soigneusement conduite comme on va le voir.

Le Pr MEHRA utilise comme Baseline disease severity deux critères une saturation inférieure à 94 % et un quick septic-related organ failure assessment inférieur à 1. Cette évaluation est relativement grossière, et permet toutefois de distribuer les patients en deux catégories : pas trop de risque (qSOFA inférieur à 1) ou à haut risque (Saturation en oxygène inférieure à 94 %). Dans l’étude susnommée, l’équipe marseillaise a réparti les patients en deux catégories cliniques : patients présentant des signes d’infection du tractus respiratoire supérieur, patients présentant des signes du tractus respiratoire inférieur, et elle a établi trois classes de risques de détérioration clinique en utilisant le National early warning score (NEWS). Plus ce dernier est élevé et plus le risque est élevé. Cette même équipe documente le temps écoulé entre le début des symptômes et le début du traitement, ce que le Pr MEHRA ne fait pas ou ne peut pas faire faute de données. Les patients marseillais subissent une tomographie du thorax dès leur enrôlement dans le traitement ; les patients à contre-indications ne sont pas traités (Tableau 1). Ils sont soumis également avant traitement, à un examen électrocardiographique, et les patients à risque ne sont pas traités. Il est indiqué, parmi les cas d’exclusion pour risque cardiaque que 3 patients sur les 1411 patients éligibles au traitement présentaient un syndrome de Brugada. Cette incidence n’est pas négligeable. Aucune mention de ce syndrome dans l’étude du Lancet ni aucun rapport sur l’électrocardiogramme lors de l’instauration du traitement. Assez curieusement, il semble, dans l’étude de MEHRA que 2700 patients des 96032 patients étudiés présentaient une arythmie initiale, mais il n’est pas indiqué s’ils ont été ou non traités, ce qui normalement aurait dû les exclure du traitement. Je n’ai pas consulté les appendices, et ce point y figure peut-être. J’ai peut-être mal lu l’article de MEHRA, mais je ne sais comment interpréter les données posologiques. La dose d’azithromycine me semble être inférieure à celle qu’a utilisé l’équipe de RAOULT. Cette même équipe a exclu du traitement des patients qui prenaient d’autres médicaments (Tableau 1), notamment des médicaments pour troubles neurospychiatriques. Ce point n’est pas évoqué dans le Tableau 2 de Lancet.

L’équipe marseillaise définit trois issues : Bonne, virologiquement mauvaise (présence de virus dans les sécrétions nasopharyngées 10 jours après le début du traitement qui lui ne dure que 6 jours), cliniquement mauvaise (passage en unité de soins intensifs, mort, ou hospitalisation d’une durée supérieure à 10 jours). Les issues définies par MEHRA sont l’apparition d’arythmie ventriculaire, la durée du séjour à l’hôpital, la longueur du séjour dans l’unité de soins intensifs, la durée totale du séjour à l’hôpital, la ventilation mécanique, la ventilation et/ou mort. On peut considérer que ces issues sont parfaitement recevables, bien que les auteurs ne parlent jamais de quantification de charge virale à l’entrée et à l’issue du traitement, au contraire des marseillais qui la quantifie. L’équipe marseillaise prend bien soin de donner les résultats du scanner thoracique à l’enrôlement, avec quatre classes d’atteintes : normale, atteinte limitée, atteinte intermédiaire et atteinte sévère, ce que nous ne savons pas dans l’article de Lancet. Ce que les auteurs veulent à toute force démontrer (selon moi) c’est la toxicité cardiaque du traitement.

Les plus grands biais sont les suivants : il s’agit d’une étude observationnelle qui fixe comme variable indépendante apparente le traitement à l’hydroxychloroquine et à l’azithromycine, comme s’il n’existait pas de variables indépendantes sous-jacentes et inconnues, comme le climat, l’état des hôpitaux, la nature du questionnaire, les comédications ; ensuite, la définition de l’état initial est extrêmement faible ; ensuite toujours, nous ne connaissons pas le délai écoulé entre l’apparition des symptômes et l’instauration du traitement, ce qui est une variable dépendante, nous ne connaissons pas davantage la répartition de la mortalité par classe d’âge ; l’étude n’indique pas non plus si les auteurs ont dosé la l’hydroxychloroquine dans le sang circulant, ce que l’on a fait à Marseille.

Je ne m’étendrai pas sur les relations que deux des auteurs et sans doute trois, sur quatre, entretiennent avec l’industrie pharmaceutique.

A mon avis, le traitement a été instauré trop tard dans la plupart des cas analysés, c’est – à - dire à un moment où la phase purement virologique allait sur sa fin rendant l’effet du traitement inefficace ou peu efficace. Cet article présente en outre un vice intellectuel impardonnable : il n’a pas confronté ses données avec celles de l’équipe marseillaise, mais fait état de l’étude de MAHEVAS et al. dont RAOULT a démontré la mauvaise foi, à la limite de la fraude.

Bref, en nous noyant sous des masses de données purement abstraites, extraites de registres hospitaliers sont certains sont sans doute très sommaires, les auteurs, dont le premier est un spécialiste des essais cliniques randomisés, n’avaient qu’une idée en tête, qui s’appelle un préjugé : prouver (!!!) qu’un traitement peu coûteux ne marche pas et est dangereux.

Pour moi, c’est une escroquerie. Et que des scientifiques français approuvent cette étude est tout simplement incroyable. J'espère que RAOULT va faire une réponse plus argumentée que la mienne.

Samedi 23 mai 2020. Fini ! enfin presque.

Chers amis, je ne posterai plus aucun billet sur la question de l'hydroxychloroquine, ni du reste sur aucune autre question. J'ai lu l'article du Lancet sur lequel se sont jetés les détracteurs de Didier RAOULT. Je n'en dirai pas plus, mais, de mon point de vue, il ne prouve rien du tout et, si les auteurs sont de bonne foi, il me semble qu'ils ont commis de grandes erreurs méthodologiques dans leur méta-analyse. J'ai de bonnes raisons de penser que cet article a été commandité. J'ai autre chose à faire que de tenter de faire boire des ânes qui n'ont pas soif, spécialement dans les médias français qui devraient au contraire s'enorgueillir de compter parmi les grands chercheurs français, un homme comme Didier RAOULT. On peut lui trouver des défauts, mais à part vous et moi, chers lecteurs, qui n'en a pas ? On doit lui reconnaître une rigueur qui n'est pas toujours partagée par d'autres chercheurs. Maintenant, j'ai envie de conclure comme CHATEAUBRIAND, mais en mille fois moins bien, dans ses Mémoires d'Outre-Tombe, auxquelles je vous renvoie. Voilà qui vous fera de la lecture pendant les vacances.

PS : note ajoutée après lecture de l'article.

J'ai déjà vu des scandales scientifiques s'étaler sur la place publique. J'en ai rarement vu d'aussi gros, énoncés du reste avec la meilleure bonne foi et la plus grande ignorance des manières de traiter les patients. Je souhaite que Didier RAOULT réponde le plus vite possible, notamment en soulignant qu'à aucun moment, les auteurs ne classent les cas analysés en diverses catégories en fonction de l'état initial. Ils nous abreuvent de tableaux tous plus inutiles les uns que les autres, mais ne parlent jamais de charges virales, de culture de virus, de radio du thorax, de dosage d'nhydroxychloroquine dans le sang (alors qu'il y a dans leur cohorte 26, 9 % d'obèses, ce qui est de nature à très notablement modifier la pharmacocinétique de la molécule). Ils font semblant seulement d'avoir exclu les patients ayant une saturation critique en oxygène, ce qui est bien, et en mettant la totalité des autres cas dans la même catégorie clinique lors de l'enrôlement. C'est très exactement ce que n'a pas fait RAOULT qui a traité très tôt les patients, y compris les asymptomatiques en les classant en trois catégories cliniques initiales. De plus les auteurs ont un certain culot quand ils prétendent que les résultats positifs are "based on a small number of anecdotal experiences that have shown variable responses in uncontrolled observational analyses and small, open-label, randomised trials have been largely inconclusive" : (a) c'est faux ; (b) le nombre de cas analysés par eux dans la série hydroxychloroquine plus azithromycine est de 1718 femmes et 2065 hommes, soit au total environ 3800 cas,  à comparer avec la série de RAOULT d'un peu plus de 1000 cas, rentrant dans cette catégorie de patients traités. Il faut tout de même que l'on m'explique les raisons pour lesquelles les auteurs relèvent de nombreux cas de troubles cardiaques, s'ils ne précisent pas à quel stade de la maladie le traitement a été administré alors qu'aucun n'a été observé dans l'étude marseillaise. 

Vendredi 22 mai 2020. De succulentes infos, et une admiration sans borne pour Didier Raoult.

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Je reçois beaucoup d’informations sur les travaux de Didier RAOULT qui, je le répète depuis le début, a raison sur toute la ligne et qui est humainement, intellectuellement, médicalement, et scientifiquement, un homme exceptionnel. Voici quelques liens intéressants relatifs aux polémiques sur l’usage de l’hydroxychloroquine pour le traitement de la Covid-19

https://ripostelaique.com/revolte-raoult-denonce-3-des-coupables-martin-chauvin-et-bouet.html

https://pierrecassen.com/2020/05/20/didier-raoult-ennemi-public-no-1-pour-macron-et-sa-clique/

https://youtu.be/FcvDi6tjldk

https://www.lesalonbeige.fr/comparaison-des-courbes-epidemiques-selon-villes-et-pays/?utm_source=lesalonbeige.fr&utm_medium=newsletter&utm_campaign=nlq

Il est essentiel, pour comprendre la situation actuelle, de regarder la totalité de l’interview FcvDi6tjldk qui montre que les médecins réanimateurs ont fait un travail extraordinaire et que sans l’adaptation de leurs techniques aux progrès fulgurant des connaissances (notamment quant aux questions de thrombo-embolies pulmonaires survenant lors de la troisième phase de la maladie, l’orage cytokinique, une phase non virale, purement immunitaire, et qui n’est pas obligatoire), la mortalité des patients en réanimation aurait sans doute été beaucoup plus importante. Mais il faut aussi comparer les chiffres de la mortalité dans la région Grand-Est (environ 600 morts par million d’habitants), Île de France (environ 500 morts par million d’habitants), en isoler la mortalité survenue à Paris (759 morts par million d’habitants), et dans la région PACA (168 morts par million d’habitants), pour une mortalité française moyenne de 419 morts par million d’habitants. Ce n’est un secret pour personne que des infectiologues parisiens, par ailleurs très réputés, ont refusé d’utiliser le protocole de Didier RAOULT, en laissant nombre de patients aller jusqu’à la troisième phase de la maladie, la phase immunitaire, les abandonnant au dévouement des réanimateurs alors que ces patients n’avaient reçu aucun traitement. Ne parlons pas du Pr Karine LACOMBE, excellente en matière de virus des hépatites, certes, qui (mais ça je ne l’ai pas entendu ; on m’a rapporté ce propos) a jugé que les pratiques marseillaises étaient contraires à l’éthique et que monsieur RAOULT était une sorte de charlatan, ne parlons pas de l’ironique Pr CAUMES, infectiologue à La Salpêtrière qui a, sourire aux lèvres (il est vrai que l’on venait de parler de D. TRUMP) déclaré que certains de ses collègues avaient pris de la l'hydroxychloroquine et avaient pourtant contracté la Covid-19, laissant mensongèrement entendre que c’est ainsi que la chloroquine et l’hydroxychloroquine avaient été utilisées préventivement à Marseille ; ne parlons pas du Pr LESCURE qui a bassement laissé entendre que les premières publications du Pr RAOULT étaient des publications de complaisance (il est vrai qu’il est, lui, coauteur d’un article qui est invoqué pour contredire les travaux de son collègue marseillais, et dont l’analyse montre les limites méthodologiques, et l’inadéquation de l’application du traitement marseillais à des patients admis en insuffisance respiratoire ; voir mes billets sur ce sujets).

L’article de Riposte laïque que m’a envoyé un ami paraît être sans appel. Il désigne très clairement les responsables du désastre thérapeutique : le cas du Dr BOUET est particulièrement dramatique. L’article de Pierre CASSEN est lui aussi terrible J’ai décidé de m’abonner à sa lettre, car elle apporte un éclairage rafraîchissant sur les événements qui agitent notre patrie et en plus Pierre CASSEN est infiniment drôle. Je ne suis pas forcé d'être toujours d'accord avec lui, mais au moins, il n'a pas une langue de bois, ni une langue de buis ; il est LIBRE.

Je crois que l’on peut tromper tout le monde quelque temps, quelqu’un tout le temps, mais pas tout le monde tout le temps. Les pouvoirs publics (exécutif, haute administration) ont montré soit leur incurie, soit leur absence de réactivité, soit leur ignorance, soit leur préférence idéologique, soit tout simplement leur peur. Il faudra bien que l'on en ait le coeur net.

Mercredi 20 mai 2020. Je continue de répondre au HufPost. Article de Mahévas et col.

Je continue de répondre à l’article du HuffPost. Les auteurs de ce dénigrement chattemittique et Hufpostique font état d’un autre article dont je donne ici les auteurs, le titre et les références du journal dans lequel il a paru.

Matthieu Mahévas, professor, Viet-Thi Tran, associate professor, Mathilde Roumier, doctor,  Amélie Chabrol, doctor,  Romain Paule, doctor, Constance Guillaud, doctor, Elena Fois, doctor, Raphael Lepeule, doctor, Tali-Anne Szwebel, doctor,François-Xavier Lescure, professor, Frédéric Schlemmer, associate professor, Marie Matignon, doctor, Mehdi Khellaf, professor, Etienne Crickx, doctor, Benjamin Terrier, professor, Caroline Morbieu, doctor, Paul Legendre, doctor, Julien Dang, fellow, Yoland Schoindre, doctor, Jean-Michel Pawlotsky, professor, Marc Michel, professor, Elodie Perrodeau, biostatistician, Nicolas Carlier, doctor, Nicolas Roche, professor, Victoire de Lastours, professo, Clément Ourghanlian, pharmacist, Solen Kerneis, doctor, Philippe Ménager, doctor, Luc Mouthon, professor, Etienne Audureau, profesor, Philippe Ravaud, professor, Bertrand Godeau, professor, Sébastien Gallien, professor, Nathalie Costedoat-Chalumeau, professor 

Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data

BMJ 2020; 369 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m1844 (Published 14 May 2020)

Facteur d’impact du BMJ : 27,604. C’est un des journaux médicaux les plus lus au monde ce qui donne à cet article une répercussion très large dans un public qui n’a peut-être pas lu tous les articles relatifs à ce sujet. Je vous donne le résumé en anglais.

Abstract

Objective To assess the effectiveness of hydroxychloroquine in patients admitted to hospital with coronavirus disease 2019 (covid-19) pneumonia who require oxygen (caractères gras mis par votre serviteur).

Design Comparative observational study using data collected from routine care.

Setting Four French tertiary care centres providing care to patients with covid-19 pneumonia between 12 March and 31 March 2020.

Participants 181 patients aged 18-80 years with documented severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pneumonia who required oxygen but not intensive care.

Interventions Hydroxychloroquine at a dose of 600 mg/day within 48 hours of admission to hospital (treatment group) versus standard care without hydroxychloroquine (control group).

Main outcome measures The primary outcome was survival without transfer to the intensive care unit at day 21. Secondary outcomes were overall survival, survival without acute respiratory distress syndrome, weaning from oxygen, and discharge from hospital to home or rehabilitation (all at day 21). Analyses were adjusted for confounding factors by inverse probability of treatment weighting.

Results In the main analysis, 84 patients who received hydroxychloroquine within 48 hours of admission to hospital (treatment group) were compared with 89 patients who did not receive hydroxychloroquine (control group). Eight additional patients received hydroxychloroquine more than 48 hours after admission. In the weighted analyses, the survival rate without transfer to the intensive care unit at day 21 was 76% in the treatment group and 75% in the control group (weighted hazard ratio 0.9, 95% confidence interval 0.4 to 2.1). Overall survival at day 21 was 89% in the treatment group and 91% in the control group (1.2, 0.4 to 3.3). Survival without acute respiratory distress syndrome at day 21 was 69% in the treatment group compared with 74% in the control group (1.3, 0.7 to 2.6). At day 21, 82% of patients in the treatment group had been weaned from oxygen compared with 76% in the control group (weighted risk ratio 1.1, 95% confidence interval 0.9 to 1.3). Eight patients in the treatment group (10%) experienced electrocardiographic modifications that required discontinuation of treatment.

Conclusions Hydroxychloroquine has received worldwide attention as a potential treatment for covid-19 because of positive results from small studies. However, the results of this study do not support its use in patients admitted to hospital with covid-19 who require oxygen.

Cet article est fréquemment invoqué pour démontrer l’inefficacité de l’hydroxycloroquine dans le traitement de l’infection par le SRAS-Cov-2. Les auteurs ont l’honnêteté de dire dans le titre que leur étude, purement observationnelle, porte sur des patients atteints de Covid-19 et dont l’état nécessité, à l’admission, l’administration d’oxygène. Notons que le traitement n’est pas donné forcément immédiatement à l’admission, mais 48 heures après pour certains patients. Nous sommes donc dans une situation clinique qui n’a rien à voir avec les observations de l’équipe marseillaise. Il est vraisemblable que le traitement est trop tardif et que les patients n’excrètent pratiquement plus de virus. Curieusement, mais peut-être ce point m’a t-il échappé, à aucun moment dans cet article, je ne vois apparaître les résultats chiffrés relatifs à la mesure de la charge virale. Il est indiqué que l’acide nucléique viral est détecté chez tous les patients lors de l’inclusion, mais on ne sait pas si le virus est infectieux, car il n’y a pas eu culture des prélèvements. Il y a donc là un manque de données important, et s’il s’agit de comparer avec les études de l’équipe marseillaise, on est frappé de voir que les issues fixées par les auteurs sont le transfert en unité de soin intensif, dont on peut imaginer que, vu l’état des patients à l’arrivée, il y a une plus grande chance qu’il survienne, qu’il y ait ou non traitement, ou la survie, ou le retour à domicile, mais jamais la diminution éventuelle de la charge virale. Les auteurs notent, ce qui est tout de même étonnant, un allongement du temps QT, ce que les auteurs marseillais n’ont jamais observé. Mais ils notent, très honnêtement, we cannot rule out the possibility that this cardiac effect attributed to hydroxychloroquine were caused by Covid-19. En effet, on peut se demander si à ce stade de l’évolution de la maladie, le tissu cardiaque est atteint ou non, mais les auteurs n’ont pas fait d’examen électrocardiographique des sujets témoins en hypoxie. Il eut donc été intéressant d’analyser plus en détail l’électrocardiogramme des patients lors de leur arrivée. Par ailleurs l’adjonction des patients ayant reçu le traitement 48 h après leur admission, dans le groupe témoin (intention-to-treat), puis dans le groupe traité (as-treated) me semble être une curieuse manière de traiter les données, qui, rappelons-le sont purement observationnelles, et sont loin d’avoir en extension, les qualités méthodologiques des études de Marseille ou de Garches. La conclusion de ce travail me semble donc la suivante : l’hydroxychloroquine donnée trop tardivement n’est pas très active ou est inactive, car les malades n’excrètent probablement plus de virus. Autrement dit, cette étude vient renforcer les recommandations de l’équipe marseillaise : lancer le traitement dès le diagnostic virologique (PCR plus culture) posé et aussi précocement que possible. De plus aucun patient n’a reçu d’azithromycine. Les auteurs concluent avec probité : Finally, our study was not designed to assess the efficacy of hydroxychloroquine and azithromycine, and no conclusion about its efficacy can be reached.

Ouf, on respire. Il n’empêche que le BMJ, après avoir publié un éditorial honteux, et commissionned, not peer reviewed, publié par FERNER et ARONSON, peut, à tort ou à raison donner l’impression qu’il a pris un parti thérapeutique qui ne semble pour l’instant fondé que sur de vagues espérances, à visée lointaine : le vaccin, et les fameuses molécules de Gilead ou Givvie. À chacun de se faire une opinion. Pour ce qui me concerne, mon siège est fait. Tant que je n’aurai pas vu une étude faite dans les conditions très minutieusement décrites par Didier RAOULT et qui dirait le contraire de ce qu’il a trouvé, (je crois qu’on pourra attendre longtemps), j’affirmerai que les « autorités de santé », en interdisant l’usage de l’hydroxychloroquine dans les hôpitaux comme en médecine de ville ont très probablement aggravé les statistiques des décès. Ce n’est pas à leur honneur.

Mardi 19 mai 2020. Première réponse à un article du HuffPost sur l'inutilité prétendue de l'hydroxychloroquine

Le HuffPost a cru utile, dans sa version française, de faire état de trois articles affirmant que l’usage de l’hdroxychloroquine était inutile et n’améliorait en rien l’état des patients infectés par le SARS-Cov-2, agent de la Covid-19. J’ai donc été voir ces articles. Voici déjà ma réaction à l’article des auteurs chinois, invoqué pour défendre la thèse de l’inutilité.

Wei Tang, Zhujun Cao, Mingfeng Han, Zhengyan Wang, Junwen Chen, Wenjin Sun, Yaojie Wu, Wei Xiao,  Shengyong Liu, Erzhen Chen, Wei Chen, Xiongbiao Wang, Jiuyong Yang, Jun Lin, Qingxia Zhao, Youqin Yan, Zhibin Xie, Dan Li, Yaofeng Yang, Leshan Liu, Jieming Qu, Guang Ning, Guochao Shia and Qing Xi.

Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial

(British Medical Journal), BMJ 2020;369:m1849 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m1849

OBJECTIVE To assess the efficacy and safety of hydroxychloroquine plus standard of care compared with standard of care alone in adults with coronavirus disease 2019 (covid-19). DESIGN Multicentre, open label, randomised controlled trial.

SETTING 16 government designated covid-19 treatment centres in China, 11 to 29 February 2020.

PARTICIPANTS 150 patients admitted to hospital with laboratory confirmed covid-19 were included in the intention to treat analysis (75 patients assigned to hydroxychloroquine plus standard of care, 75 to standard of care alone).

INTERVENTIONS Hydroxychloroquine administrated at a loading dose of 1200 mg daily for three days followed by a maintenance dose of 800 mg daily (total treatment duration: two or three weeks for patients with mild to moderate or severe disease, respectively).

MAIN OUTCOME MEASURE Negative conversion of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 by 28 days, analysed according to the intention to treat principle. Adverse events were analysed in the safety population in which hydroxychloroquine recipients were participants who received at least one dose of hydroxychloroquine and hydroxychloroquine nonrecipients were those managed with standard of care

RESULTS Of 150 patients, 148 had mild to moderate disease and two had severe disease. The mean duration from symptom onset to randomisation was 16.6 (SD 10.5; range 3-41) days. A total of 109 (73%) patients (56 standard of care; 53 standard of care plus hydroxychloroquine) had negative conversion well before 28 days, and the remaining 41 (27%) patients (19 standard of care; 22 standard of care plus hydroxychloroquine) were censored as they did not reach negative conversion of virus. The probability of negative conversion by 28 days in the standard of care plus hydroxychloroquine group was 85.4% (95% confidence interval 73.8% to 93.8%), similar to that in the standard of care group (81.3%, 71.2% to 89.6%). The difference between groups was 4.1% (95% confidence interval –10.3% to 18.5%). In the safety population, adverse events were recorded in 7/80 (9%) hydroxychloroquine non-recipients and in 21/70 (30%) hydroxychloroquine recipients. The most common adverse event in the hydroxychloroquine recipients was diarrhoea, reported in 7/70 (10%) patients. Two hydroxychloroquine recipients reported serious adverse events. CONCLUSIONS Administration of hydroxychloroquine did not result in a significantly higher probability of negative conversion than standard of care alone in patients admitted to hospital with mainly persistent mild to moderate covid-19. Adverse events were higher in hydroxychloroquine recipients than in non-recipients.

En premier lieu, il n’y a aucune raison scientifique de dénier la bonne foi des auteurs qui, du reste, notent les limites de leur travail. L’article appelle cependant quelques commentaires. Le protocole de l’équipe marseillaise utilise des doses d’hydroxychloroquine nettement inférieures à celle qu’utilise l’équipe chinoise et il inclut l’azithromycine. Le traitement dure six jours. Il dure trois semaines dans le cas de l'étude chinoise. Par ailleurs, l’équipe marseillaise, dans la fixation des issues du traitement assigne un délai de 10 jours pour vérifier la disparition du virus dans les sécrétions nasopharyngées, alors que l’équipe chinoise note qu’après réflexion, ce délai est trop court et elle fixe un délai de 28 jours pour vérifier la disparition du virus. Or, dans les résultats marseillais, la disparition du virus est assurée dans 91,7 % des cas au bout de 10 jours. Et ce délai est pénalisant pour l’évaluation de l’efficacité du traitement, car quelques patients marseillais ont vu le virus disparaître après ces dix jours, consécutifs au traitement de six jours, et sont classés dans les mauvaises issues virologiques, mais jamais ces délais n’ont été aussi longs que 28 jours. L’article de TANG et al, ne donne aucune classification détaillée chiffrée des patients en termes cliniques : asymptomatique, infections du tractus respiratoire supérieur, infection du tractus respiratoire inférieur. Si je comprends bien le Tableau 2 de cet article, les sujets ayant reçu de l’hydroxychloroquine étaient également traités par d’autres agents antiviraux, dont l’arbidol, le virazole, le lopinavir/ritonavir, l’oseltamivir, l’antecavir, des antibiotiques (nature non précisées) ou des glucocorticoïdes, le tout en des pourcentages variables selon les patients. Les sujets témoins, traités par des techniques classiques (standard of care) avaient également reçu, en des pourcentages variables selon les patients, ces mêmes traitements supplémentaires.

La conclusion critique qui s’impose, me semble-t-il, est que les traitements antiviraux ou anti-inflammatoires associés pourraient avoir perturbé l’effet antiviral de l’hydroxychloroquine. Dans l’étude marseillaise, aucun patient ne reçoit ces traitements additionnels, d’où la négativation de la présence du virus dans les prélèvements nasopharyngés au bout de 10 jours. Je m’étonne que les auteurs n’aient pas évoqué cette possibilité et je m’étonne qu’ils aient allongés à 28 jours le délai de négativation de la présence du virus dans les sécrétions nasopharyngées.

En somme, il y a trois biais : usage de la seule hydroxychloroquine comme variable indépendante (alors que c’est inexact puisqu’il y a des traitements additionnels), à des doses nettement supérieures à celles de l’équipe marseillaise et pendant des délais plus longs ; administration d’antibiotiques dont la liste n’est pas précisée aussi bien chez certains des sujets témoins que chez des sujets traités. De sorte que si, comme il est probable, les antibiotiques utilisés chez 39 % de la totalité des patients sont des macrolides, il est normal, car c’est prouvé (voir les résultats du groupe de PERRONNE), que leur état soit amélioré par ce seul traitement, enfin l’addition d’antiviraux au traitement des patients témoins ou traités à l’hydroxychloroquine ne permet pas de conclure à l’inefficacité de cette dernière, sans qu’il soit possible du reste de dire, au vu de ces résultats si ces antiviraux ont eu ou non un effet bénéfique sur l’évolution de la maladie des patients témoins ; selon moi, il semblerait plutôt que non.

J’ajoute que cet article est paru dans le British Medical Journal lequel s’est illustré par la publication d’un éditorial de commande (commissioned), non analysé par des referees, et dénigrant systématiquement l’usage de l’hydroxychloroquine.

Je vais continuer de montrer que le HuffPost, pour des raisons que l’on peut prouver, mais qu’il est possible de soupçonner sans avoir de certitude, défend des intérêts qui ne relèvent pas de la vérité scientifique.

Lundi 18 mai 2020. Des preuves supplémentaires sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine

Bien que les critiques contre la thérapeutique préconisée par le Pr RAOULT semblent avoir baissé d’intensité, il ne fait aucun doute qu’il se trouvera encore des "infectiologues" ou des membres du "Conseil Scientifique" censé éclairer les pouvoirs publics, pour ne pas recommander ce traitement. Jamais les responsables de ce désastre de la négation ne reconnaîtront qu’ils se sont trompés. Je vous donne donc aujourd’hui, en résumé de deux articles, l’un sous presse, émanant de l’équipe de Marseille, l’autre, mis en ligne sur le site MedRxiv, et non encore analysé par des referees, produit par l’équipe de l’Hôpital Raymond Poincaré de Garches. Le site MedRxiv, géré par le Cold Spring Harbor Laboratory, le BMJ (il s’agit très probablement du British medical Journal) et l’Université de Yale met à la disposition de tout un chacun des articles qui sont soumis à divers journaux, et qui sont encours d’analyse et donc ne sont pas encore peer reviewed.

A Commençons par l’article de l’équipe de Marseille

Voici la liste des auteurs, le titre de l’article (qui est accepté et est sous presse).

Million M, Lagier J-C, Gautret P, Colson P, Fournier P-E, Amrane S, Hocquart M, Mailhe M, Esteves-Vieira V, Doudier B, Aubry C, Correard F, Giraud-Gatineau A, Roussel Y, Berenger C, Cassir N, Seng P, Zandotti C, Dhiver C, Ravaux I, Tomei C, Eldin C, Tissot-Dupont Hervé, Honoré Sté, Stein A, Jacquier A, Deharo J-C, Chabrière E, Levasseur A, Fenollar F, Rolain J-M, Obadia Y, Brouqui P, Drancourt M, La Scola B, Parola P, Raoult D.

Early treatment of COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin: A retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France.

Travel Medicine and Infectious Disease (2020), doi: https://doi.org/10.1016/

Le facteur d’impact de ce journal est de 4,868, ce qui le classe dans des journaux de très bonne qualité

Ceux qui ont l’habitude de publier dans des journaux internationaux remarqueront que l’article a été envoyé le 20 avril, qu’il a été demandé aux auteurs quelques précisions, données en 10 jours puisque la version révisée a été reçue le 30 avril, et que l’article a été accepté le 1^er mai, ce qui un délai exceptionnellement court. La conclusion s’impose : l’article n’a pas demandé des remaniements très compliqués puisqu’il a fallu 10 jours seulement pour qu’ils soient introduits dans la version révisée, et il faut qu’il soit d’un exceptionnel intérêt pour être accepté en 24 heures.

Voici l’abstract en anglais.

BACKGROUND: In France, the combination hydroxychloroquine (HCQ) and azithromycin (AZ) is used in the treatment of COVID-19.

METHODS: We retrospectively report on 1061 SARS-CoV-2 positive tested patients treated with HCQ (200 mg three times daily for ten days) + AZ (500 mg on day 1 followed by 250 mg daily for the next four days) for at least three days. Outcomes were death, clinical worsening (transfer to ICU, and >10 day hospitalization) and viral shedding persistence (>10 days).

RESULTS: A total of 1061 patients were included in this analysis (46.4% male, mean age 43.6 years – range 14 - 95 years). Good clinical outcome and virological cure were obtained in 973 patients within 10 days (91.7%). Prolonged viral carriage was observed in 47 patients (4.4%) and was associated to a higher viral load at diagnosis (p< .001) but viral culture was negative at day 10. All but one, were PCR-cleared at day 15. A poor clinical outcome (PClinO) was observed for 46 patients (4.3%) and 8 died (0.75%) (74-95 years old). All deaths resulted from respiratory failure and not from cardiac toxicity. Five patients are still hospitalized (98.7% of patients cured so far). PClinO was associated with older age (OR 1.11), severity at admission (OR 10.05) and low HCQ serum concentration. PClinO was independently associated with the use of selective beta-blocking agents and angiotensin II receptor blockers (p< .05). A total of 2.3% of patients reported mild adverse events (gastrointestinal or skin symptoms, headache, insomnia and transient blurred vision).

CONCLUSION: Administration of the HCQ+AZ combination before COVID-19 complications occur is safe and associated with very low fatality rate in patients.

Les méthodes d’études sont exceptionnellement minutieuses. La description de l’état initial des malades admis à l’hôpital (baseline) inclut la détection de la présence du virus dans les sécrétions nasopharyngées par la méthode de RTq PCR, un examen électrocardiographique, un ionogramme, une radio des poumons, le relevé de la date d’apparition des symptômes, s’il y en a (atteintes du tractus respiratoire supérieur, atteinte du tractus respiratoire inférieur et cotation selon le National Early warning score), le dosage de l’hydroxychloroquine dans le sang, pour s’assurer que les concentrations thérapeutiques y sont bien atteintes. Les auteurs définissent deux types d’issues (outcome) à ce traitement : les issues favorables (Good outcomes), et les issues défavorables (Poor outcomes), subdivisées en issues cliniques défavorables, définies par le passage en unité de soins intensifs, et, le cas échéant, mais non obligatoirement, le décès et en issues virologiques défavorables, définies par la persistance du virus dans les sécrétions nasopharyngées après 10 jours de traitement.

Dans cette étude, 1 411 patients avaient des données clinico-virologiques qui les rendaient éligibles au traitement. Une partie de ces patients, 350, sont exclus de l’analyse, soit parce qu’ils avaient été inclus dans des études antérieures (94 cas), soit parce qu’ils présentaient des complications cardiaques, (certaines fort rares comme le syndrome de Brugada – 3 cas – qui est une maladie génétique, dont la détection implique des cardiologues hautement qualifiés ; 33 cas de problèmes cardiaques au total), soit parce qu’ils étaient guéris (28 cas), soit parce qu’ils avaient refusé le traitement (21 cas), soit parce qu’ils présentaient des risque d’interaction avec d’autres traitements (15 cas), soit parce qu’ils présentaient une hypokaliémie (10 cas) ou des contre-indications ophtalmologiques (6 cas) ou étaient trop jeunes (enfants de moins de 15 ans ; 6 cas), ou encore pour d’autres raisons dûment exposées (72 cas) ou pour des raisons non spécifiées (66 cas).

Il en résulte que 1 061 patients infectés par le virus ont été traités par une combinaison d’hydroxychloroquine et d’azithromycine, ce qui fait de cette étude, la plus importante au monde quant au nombre de patients analysés, ayant reçu le traitement.

Dans cette série, 47 (4,4 %) patients ont eu une issue virologique défavorable (telle qu’elle est définie par la persistance du virus après 10 jours, dont au moins 3 de traitement et un suivi de 8 jours), ce qui, comparé aux études chinoises est un délai très court, puisque les auteurs y trouvent des patients excrétant du virus après 20 jours en moyenne avec même un cas extrême à 38 jours (en absence de traitement) ;  46 (4,3 %) ont une issue clinique défavorable : 973 (91,7 %) patients ont une issue clinico-virologique favorable. Dans toutes les issues défavorables, les patients présentaient des facteurs de risque (âge ; comorbidité diverses ; comédications) ; cependant, nombre de sujets à risque ont eu une issue clinique favorable. Un point très intéressant est qu’à leur admission, les patients appartenant au groupe des issues favorables présentaient une charge virale moyenne analogue à celle des patients à l’issue clinique défavorable. Enfin, et ceci est sans doute un argument massif, la concentration moyenne sanguine de l’hydroxychloroquine chez les sujets à issue défavorable était très significativement inférieure à celle des sujets à issue clinique favorable, ce qui est en faveur d’un effet antiviral avéré de cette molécule.

B Continuons par l’article de l’équipe de Garches

Voici la liste des auteurs et le titre de l’article.

Benjamin Davido, Thibaud Lansaman, Simon Bessis, Christine Lawrence, Jean- Claude Alvarez, Hélène Mascitti, Frédérique Bouchand, Pierre Moine, Véronique Perronne, Aurélie Le Gal, Djillali Annane, Christian Perronne and Pierre De Truchis, on behalf of the COVID-19 RPC Team*

Hydroxychloroquine plus azithromycin: a potential interest in reducing in-hospital morbidity due to COVID-19 pneumonia (HI-ZY-COVID)?

Ce qui frappe dans la présentation de cet article (medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.05.20088757. Version posted May 11, 2020.), c’est le souci éthique des auteurs. En voici quelques preuves :

Les auteurs disent « on behalf of the COVID-19 RPC Team », c’est-à-dire au nom de l’équipe COVID-19 ; la liste de tous les membres de cette équipe est donnée à la fin de l’article. Elle comporte des dizaines de noms. C’est un bel acte de reconnaissance vis-à-vis de tous les personnels qui ont concouru à l’obtention des données.

Ensuite, il est noté que le premier auteur (B. Davido) et l’auteur sénior (P. de Truchis) ont contribué également à ce travail. En général, la paternité de l’initiative est attribuée à l’auteur sénior. Vous noterez aussi que le Pr PERRONNE, chef du service des maladies infectieuses ne revendique pas la place d’auteur sénior, ce qui est de sa part un bel acte d’humilité.

Vous noterez aussi que les auteurs n’assènent aucune vérité ; ils utilisent un point d’interrogation pour éclairer leurs résultats.

Toujours ensuite, le premier soin des auteurs est de préciser qu’ils n’ont aucune relation financière afférente à ce travail, qui pourrait biaiser leur opinion, et qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêt à déclarer.

Voici l’Abstract en anglais.

Abstract:

Introduction: Hydroxychloroquine (HCQ) with or without azithromycin is currently still debated as a potential treatment for the COVID-19 epidemic. Some studies showed discrepant results. However, timing for the treatment initiation and its setting (in-hospital or out-patient) are not consistent across studies.

Methods: Monocentric retrospective study conducted from 2th March to 17th April 2020, in adults hospitalized in a tertiary hospital for COVID-19. Patients characteristics were compared between groups depending on the therapy received (HCQ/azithromycin taken 48 hours or other treatment). Outcomes were evaluated from admission, by the need for intensive care unit (ICU) support and/or death. Univariate analyses were performed using non-parametric tests and confirmed by a multiple logistic regression using Pearson correlation test.

Results: Among 132 patients admitted for COVID-19 in the medicine ward, 45 received HCQ/azithromycin 48 hours, with a favorable outcome in 91.1% of cases (OR=6.2, p=0.002) versus others regimen (n=87). Groups were comparable at the baseline in terms of age, sex, comorbidities, extend in thoracic imaging, and severity.

Among patients that required to be transferred to ICU (n=27) (for mechanical ventilation), median delay for transfer was 2 days (IQR 1-3). We report only 1 patient that presented an adverse event (a prolonged QT interval on EKG) that required to discontinue HCQ.

Conclusion: The present study suggests a potential interest of the combination therapy using HCQ/azithromycin for the treatment of COVID-19 in in-hospital patients.

Et comme une bonne figure vaut mieux qu’un long discours, je vous suggère d'aller voir vous-même l'article dont je donne le lien.

Vous noterez que la taille des cohortes est du même ordre de grandeur : 45 sujets pour le double traitement ; 26 pour le traitement unique par l’azithromycine ; 61 sujets pour autres traitements ou sans traitement. Par ailleurs l’état initial de tous les patients est comparable et les mêmes paramètres que dans l’étude de l’équipe de Marseille ont été étudiés.

Concluez vous-même.